Le pazopanib comme traitement de première ligne chez les patients atteints de sarcomes des tissus mous non résécables ou métastatiques qui ne sont pas candidats à la chimiothérapie

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement confirmé de sarcome des tissus mous non résécable ou métastatique. Les histologies suivantes sont exclues : rhabdomyosarcome embryonnaire, chondrosarcome, ostéosarcome, tumeurs d'Ewing, tumeurs neuroectodermiques primitives, tumeurs stromales gastro-intestinales, dermatofibrosarcome protubérant, sarcome myofibroblastique inflammatoire et tumeurs mésodermiques mixtes de l'utérus.
• Maladie évaluable par imagerie ou examen physique OU maladie mesurable définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie, comme ≥ 20 mm par radiographie pulmonaire , ou ≥ 10 mm au pied à coulisse par examen clinique.
• Pas un candidat pour la chimiothérapie tel que déterminé par le médecin traitant
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤ 2

• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcl
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcl
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • PT ou INR ≤ 1,2 x IULN (si ne recevant pas de traitement anticoagulant)
  • PTT ≤ 1,2 x IULN (en l'absence de traitement anticoagulant)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN ou ≤ 3,0 x IULN avec AST et ALT normaux chez les patients atteints de la maladie de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Créatinine ≤ 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min/1,73 m2 pour les patients avec des niveaux de créatinine supérieurs à 1,5 mg/dL
  • UPC < 1 ou, si UPC ≥ 1, protéine urinaire de 24 heures < 1 g ; l'utilisation d'une bandelette urinaire pour l'évaluation de la fonction rénale n'est pas acceptable.

Remarques:

Les sujets peuvent ne pas avoir reçu de transfusion dans les 7 jours suivant les évaluations de dépistage. L'élévation concomitante de la bilirubine et de l'AST/ALT au-dessus de l'IULN n'est pas autorisée.

Les patients recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si leur INR est stable et dans la plage recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité.

• Capacité à avaler et à retenir des comprimés oraux.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière, abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR.

Critère d'exclusion:

• Éligible à la chimiothérapie cytotoxique.
• Traitement systémique antérieur pour ce type de sarcome. Un traitement néoadjuvant ou adjuvant plus de deux ans auparavant ne s'appliquerait pas.
• Traitement antérieur avec tout inhibiteur de la tyrosine kinase VEGFR.
• Administration de tout médicament expérimental non oncologique dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose de pazopanib.
• Utilisation d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 moins de 14 jours avant le début du traitement à l'étude
• Antécédents d'autres tumeurs malignes ≤ 5 ans, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau qui a été traité par résection locale uniquement ou du carcinome in situ du col de l'utérus.
• Métastases cérébrales connues.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pazopanib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Toute toxicité en cours d'un traitement anticancéreux antérieur qui est > grade 1 et/ou dont la sévérité progresse (sauf l'alopécie).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, un trouble convulsif non contrôlé ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms.
• Antécédents d'une ou de plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois : angioplastie cardiaque ou pose d'un stent, infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, pontage aortocoronarien, maladie vasculaire périphérique symptomatique, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV telle que définie par la New York Heart Association
• Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg). Remarque : l'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude. Après l'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs, la pression artérielle doit être réévaluée trois fois à environ 2 minutes d'intervalle. Au moins 24 heures doivent s'être écoulées entre le début ou l'ajustement du traitement antihypertenseur et la mesure de la pression artérielle. Ces trois valeurs doivent être moyennées pour obtenir les pressions artérielles diastolique et systolique moyennes, qui doivent être < 140/90 mmHg pour qu'un patient soit éligible à l'étude.
• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de saignement gastro-intestinal, y compris (mais sans s'y limiter) l'ulcère peptique actif, les lésions métastatiques intraluminales connues avec risque de saignement, les maladies inflammatoires de l'intestin (par exemple, la colite ulcéreuse, la maladie de Crohn) ou d'autres affections gastro-intestinales avec un risque accru de perforation, des antécédents de fistule abdominale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.
• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'absorption du pazopanib, y compris (mais sans s'y limiter) le syndrome de malabsorption ou la résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire (EP) (y compris EP asymptomatique ou précédemment traitée), ou thrombose veineuse profonde non traitée au cours des 6 derniers mois. Les patients atteints de TVP qui sont traités avec des agents anticoagulants thérapeutiques sont éligibles.
• Chirurgie majeure ou traumatisme dans les 28 jours précédant la première dose de pazopanib et/ou présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère ne cicatrisant pas (procédures telles que la mise en place d'un cathéter non considérées comme une chirurgie majeure).
• Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique.
• Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires qui augmentent le risque d'hémorragie pulmonaire. Remarque : les lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires (tumeur et vaisseaux contigus) sont exclues ; cependant, la présence d'une tumeur touchant mais non infiltrant (aboutant) les vaisseaux est acceptable (la TDM avec produit de contraste est fortement recommandée pour évaluer de telles lésions). Les grandes lésions endobronchiques saillantes du courrier ou des bronches lobaires sont exclues ; cependant, les lésions endobronchiques dans les bronches segmentées sont autorisées. Les lésions infiltrant largement les bronches principales ou lobaires sont exclues ; cependant, des infiltrations mineures dans la paroi des bronches sont autorisées.
• Hémoptysie récente (≥ ½ cuillère à café de sang rouge dans les 8 semaines précédant la première dose de pazopanib).
• Enceinte et/ou allaitante. La patiente doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude.
• Positivité connue pour le VIH. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.