Pazopanib als Front-Line-Therapie bei Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten Weichteilsarkomen, die keine Kandidaten für eine Chemotherapie sind

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesicherte Diagnose eines nicht resezierbaren oder metastasierten Weichteilsarkoms. Die folgenden Histologien sind ausgeschlossen: embryonales Rhabdomyosarkom, Chondrosarkom, Osteosarkom, Ewing-Tumoren, primitive neuroektodermale Tumoren, gastrointestinale Stromatumoren, Dermatofibrosarcoma protuberans, entzündliches myofibroblastisches Sarkom und gemischte mesodermale Tumoren des Uterus.
• Auswertbare Krankheit durch Bildgebung oder körperliche Untersuchung ODER messbare Krankheit, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit ≥ 10 mm mit CT-Scan, mit ≥ 20 mm mit Röntgen-Thorax genau gemessen werden kann , oder ≥ 10 mm mit Bremssätteln durch klinische Untersuchung.
• Kein Kandidat für eine Chemotherapie, wie vom behandelnden Arzt festgestellt
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • PT oder INR ≤ 1,2 x IULN (wenn keine Antikoagulationstherapie erhalten wird)
  • PTT ≤ 1,2 x IULN (wenn keine Antikoagulationstherapie erhalten wird)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN oder ≤ 3,0 x IULN mit normaler AST und ALT bei Patienten mit Morbus Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über 1,5 mg/dL
  • UPC < 1 oder, wenn UPC ≥ 1, 24-Stunden-Urin-Protein < 1 g; Die Verwendung eines Urinteststreifens zur Beurteilung der Nierenfunktion ist nicht akzeptabel.

Anmerkungen:

Die Probanden haben möglicherweise innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Bewertung keine Transfusion erhalten. Eine gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin und AST/ALT über die IULN ist nicht zulässig.

Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten, sind geeignet, wenn ihre INR stabil ist und innerhalb des empfohlenen Bereichs für das gewünschte Antikoagulationsniveau liegt.

• Fähigkeit, orale Tabletten zu schlucken und zu behalten.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Geeignet für eine zytotoxische Chemotherapie.
• Vorherige systemische Therapie für diese Art von Sarkom. Eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie, die mehr als zwei Jahre zurückliegt, wäre nicht anwendbar.
• Vorherige Behandlung mit einem beliebigen VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor.
• Verabreichung eines nicht-onkologischen Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Pazopanib-Dosis.
• Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors weniger als 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 5 Jahre mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die nur mit lokaler Resektion behandelt wurden, oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses.
• Bekannte Hirnmetastasen.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pazopanib oder anderen in der Studie verwendeten Wirkstoffen zurückzuführen sind.
• Jede anhaltende Toxizität aus einer vorherigen Krebstherapie, die > Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad fortschreitet (außer Alopezie).
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, unkontrollierte Anfallsleiden oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms.
• Anamnese einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate: kardiale Angioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, symptomatische periphere Gefäßerkrankung, dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV wie definiert durch die New York Heart Association
• Schlecht kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck von ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck von ≥ 90 mmHg). Hinweis: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig. Nach Beginn oder Anpassung der blutdrucksenkenden Medikation muss der Blutdruck dreimal in Abständen von etwa 2 Minuten neu bewertet werden. Zwischen der Einleitung oder Anpassung der blutdrucksenkenden Medikation und der Blutdruckmessung müssen mindestens 24 Stunden vergangen sein. Diese drei Werte sollten gemittelt werden, um den mittleren diastolischen und systolischen Blutdruck zu erhalten, der < 140/90 mmHg sein muss, damit ein Patient für die Studie geeignet ist.
• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) aktive Magengeschwüre, bekannte intraluminale metastatische Läsionen mit Blutungsrisiko, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko, Bauchfistel oder intraabdominalem Abszess in der Anamnese innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Resorption von Pazopanib beeinträchtigen können, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Dünndarms.
• Vorgeschichte von zerebrovaskulären Ereignissen einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, Lungenembolie (LE) (einschließlich asymptomatischer oder zuvor behandelter PE) oder unbehandelter tiefer Venenthrombose innerhalb der letzten 6 Monate. Patienten mit TVT, die mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt werden, sind geeignet.
• Größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Pazopanib-Dosis und/oder Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, eines Bruchs oder Geschwürs (Eingriffe wie die Platzierung eines Katheters gelten nicht als größere Operation).
• Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese.
• Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen, die große Lungengefäße infiltrieren und das Risiko einer Lungenblutung erhöhen. Hinweis: Läsionen, die große Lungengefäße infiltrieren (angrenzender Tumor und Gefäße), sind ausgeschlossen; Das Vorhandensein eines Tumors, der die Gefäße berührt, aber nicht infiltriert (angrenzt), ist akzeptabel (CT mit Kontrastmittel wird dringend empfohlen, um solche Läsionen zu beurteilen). Große hervorstehende endobronchiale Läsionen in den Post- oder Lappenbronchien sind ausgeschlossen; Endobronchiale Läsionen in den segmentierten Bronchien sind jedoch zulässig. Läsionen, die die Haupt- oder Lappenbronchien extensiv infiltrieren, sind ausgeschlossen; kleinere Infiltrationen in der Wand der Bronchien sind jedoch erlaubt.
• Kürzliche Hämoptyse (≥ ½ Teelöffel rotes Blut innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Pazopanib-Dosis).
• Schwanger und/oder Stillzeit. Der Patient muss innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Bekannte HIV-Positivität. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.