Pazopanib jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi mięsakami tkanek miękkich, którzy nie są kandydatami do chemioterapii

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie nieoperacyjnego lub przerzutowego mięsaka tkanek miękkich. Następujące histologie są wykluczone: embrionalny mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, chrzęstniakomięsak, kostniakomięsak, guzy Ewinga, prymitywne guzy neuroektodermalne, guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego, guzowaty włókniakomięsak skóry, zapalny mięsak miofibroblastyczny i mieszane guzy mezodermalne macicy.
• Choroba możliwa do oceny za pomocą badania obrazowego lub fizykalnego LUB mierzalna choroba zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥ 10 mm w tomografii komputerowej, jako ≥ 20 mm w badaniu rentgenowskim klatki piersiowej lub ≥ 10 mm suwmiarką w badaniu klinicznym.
• Nie jest kandydatem do chemioterapii zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤ 2

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • PT lub INR ≤ 1,2 x IULN (jeśli nie stosuje się leczenia przeciwzakrzepowego)
  • PTT ≤ 1,2 x IULN (jeśli nie stosuje się leczenia przeciwzakrzepowego)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x IULN lub ≤ 3,0 x IULN przy prawidłowych wartościach AspAT i AlAT u pacjentów z chorobą Gilberta
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatynina ≤ 1,5 mg/dl LUB klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej 1,5 mg/dl
  • UPC < 1 lub, jeśli UPC ≥ 1, dobowe białko w moczu < 1 g; używanie paskowego wskaźnika poziomu moczu do oceny czynności nerek jest niedopuszczalne.

Uwagi:

Pacjenci mogli nie mieć transfuzji w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej. Jednoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny i AST/ALT powyżej IULN jest niedozwolone.

Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe kwalifikują się, jeśli ich INR jest stabilny i mieści się w zalecanym zakresie dla pożądanego poziomu antykoagulacji.

• Zdolność do połykania i zatrzymywania tabletek doustnych.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji, abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Kwalifikuje się do chemioterapii cytotoksycznej.
• Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa tego typu mięsaka. Terapia neoadiuwantowa lub adiuwantowa wcześniejsza niż dwa lata nie miałaby zastosowania.
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem kinazy tyrozynowej VEGFR.
• Podanie dowolnego badanego leku nieonkologicznego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu.
• Stosowanie silnego inhibitora CYP3A4 mniej niż 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Historia innego nowotworu złośliwego ≤ 5 lat wcześniej, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, które leczono wyłącznie miejscową resekcją lub raka in situ szyjki macicy.
• Znane przerzuty do mózgu.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do pazopanibu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Jakakolwiek trwająca toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która jest > 1. stopnia i/lub nasila się (z wyjątkiem łysienia).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, niekontrolowane napady padaczkowe lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms.
• Występowanie w ciągu ostatnich 6 miesięcy co najmniej jednego z następujących schorzeń sercowo-naczyniowych: angioplastyka lub stentowanie serca, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, objawowa choroba naczyń obwodowych, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV zdefiniowana przez Stowarzyszenie Kardiologiczne w Nowym Jorku
• Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥ 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg). Uwaga: rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania. Po rozpoczęciu lub dostosowaniu leczenia przeciwnadciśnieniowego należy ponownie mierzyć ciśnienie krwi trzykrotnie w odstępach około 2-minutowych. Między rozpoczęciem leczenia hipotensyjnego lub dostosowaniem a pomiarem ciśnienia tętniczego muszą upłynąć co najmniej 24 godziny. Te trzy wartości należy uśrednić, aby uzyskać średnie ciśnienie rozkurczowe i skurczowe, które musi wynosić < 140/90 mmHg, aby pacjent został zakwalifikowany do badania.
• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym (ale nie wyłącznie) czynna choroba wrzodowa, znane zmiany przerzutowe do światła jelita z ryzykiem krwawienia, choroba zapalna jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne choroby przewodu pokarmowego ze zwiększonym ryzykiem perforacji, przetoką brzuszną lub ropniem w jamie brzusznej w wywiadzie w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Klinicznie istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie pazopanibu, w tym (między innymi) zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego.
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego, zatorowości płucnej (PE) (w tym bezobjawowej lub wcześniej leczonej PE) lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Kwalifikują się pacjenci z DVT, którzy są leczeni terapeutycznymi lekami przeciwkrzepliwymi.
• Poważny zabieg chirurgiczny lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu i (lub) obecność niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia (procedury takie jak umieszczenie cewnika nie są uważane za poważny zabieg chirurgiczny).
• Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej.
• Znane zmiany wewnątrzoskrzelowe i/lub zmiany naciekające główne naczynia płucne, które zwiększają ryzyko krwotoku płucnego. Uwaga: wyklucza się zmiany naciekające główne naczynia płucne (przylegający guz i naczynia); jednak obecność guza dotykającego, ale nie naciekającego (stykającego się) z naczyniami jest dopuszczalna (do oceny takich zmian zdecydowanie zaleca się TK z kontrastem). Duże wystające zmiany wewnątrzoskrzelowe w oskrzelach kolczastych lub płatowych są wykluczone; dopuszczalne są jednak zmiany wewnątrzoskrzelowe w oskrzelach segmentowych. Wyklucza się zmiany w znacznym stopniu naciekające oskrzela główne lub płatowe; dopuszczalne są jednak niewielkie nacieki w ścianie oskrzeli.
• Niedawne krwioplucie (≥ ½ łyżeczki czerwonej krwi w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu).
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Pacjentka musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania.
• Znany HIV-pozytywny. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.