Пазопаниб в качестве терапии первой линии у пациентов с нерезектабельными или метастатическими саркомами мягких тканей, которым не показана химиотерапия

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз неоперабельной или метастатической саркомы мягких тканей. Исключаются следующие гистологические варианты: эмбриональная рабдомиосаркома, хондросаркома, остеосаркома, опухоли Юинга, примитивные нейроэктодермальные опухоли, гастроинтестинальные стромальные опухоли, выбухающая дерматофибросаркома, воспалительная миофибробластная саркома и смешанные мезодермальные опухоли матки.
• Заболевание, подлежащее оценке с помощью визуализации или физического осмотра ИЛИ поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как ≥ 10 мм при КТ, как ≥ 20 мм при рентгенографии грудной клетки , или ≥ 10 мм с помощью штангенциркуля при клиническом осмотре.
• Не кандидат на химиотерапию по решению лечащего врача
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус производительности ECOG ≤ 2

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • ПВ или МНО ≤ 1,2 x IULN (если не получают антикоагулянтную терапию)
  • PTT ≤ 1,2 x IULN (если не получают антикоагулянтную терапию)
  • Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГМ или ≤ 3,0 х ВГН при нормальных АСТ и АЛТ у пациентов с болезнью Жильбера
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Креатинин ≤ 1,5 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина выше 1,5 мг/дл
  • UPC < 1 или, если UPC ≥ 1, белок суточной мочи < 1 г; использование тест-полосок для мочи для оценки функции почек недопустимо.

Примечания:

Субъектам, возможно, не было переливания крови в течение 7 дней после оценки скрининга. Одновременное повышение билирубина и АСТ/АЛТ выше ВГН не допускается.

Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, имеют право на участие, если их МНО стабильно и находится в пределах рекомендуемого диапазона для желаемого уровня антикоагулянтной терапии.

• Способность глотать и удерживать пероральные таблетки.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью, воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Подходит для цитотоксической химиотерапии.
• Предыдущая системная терапия для этого типа саркомы. Неоадъювантная или адъювантная терапия более чем за два года до этого не применялась.
• Предварительное лечение любым ингибитором тирозинкиназы VEGFR.
• Применение любого неонкологического исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы пазопаниба.
• Использование сильного ингибитора CYP3A4 менее чем за 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований ≤ 5 лет назад, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, которые лечили только локальной резекцией или карциномы in situ шейки матки.
• Известные метастазы в головной мозг.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу пазопанибу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Любая продолжающаяся токсичность от предшествующей противораковой терапии, которая > 1 степени и/или прогрессирует по степени тяжести (за исключением алопеции).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, неконтролируемое судорожное расстройство или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс.
• История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев: сердечная ангиопластика или стентирование, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, операция аортокоронарного шунтирования, симптоматическое заболевание периферических сосудов, застойная сердечная недостаточность класса III или IV, как определено Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт.ст.). Примечание: начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены до включения в исследование. После начала или корректировки антигипертензивных препаратов артериальное давление необходимо измерять три раза с интервалом примерно в 2 минуты. Между началом или коррекцией антигипертензивных препаратов и измерением артериального давления должно пройти не менее 24 часов. Эти три значения следует усреднить, чтобы получить средние значения диастолического и систолического артериального давления, которые должны быть < 140/90 мм рт. ст., чтобы пациент соответствовал критериям участия в исследовании.
• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, включая (но не ограничиваясь) активную язвенную болезнь, известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения, воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания. с повышенным риском перфорации, наличием в анамнезе абдоминального свища или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Клинически значимые нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на всасывание пазопаниба, включая (но не ограничиваясь) синдром мальабсорбции или обширную резекцию желудка или тонкой кишки.
• История нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку, легочную эмболию (ТЭЛА) (включая бессимптомную или ранее леченную ТЭЛА) или нелеченный тромбоз глубоких вен в течение последних 6 месяцев. Пациенты с ТГВ, которые лечатся терапевтическими антикоагулянтами, имеют право на участие.
• Обширное хирургическое вмешательство или травма в течение 28 дней до введения первой дозы пазопаниба и/или наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы (такие процедуры, как установка катетера, не считаются серьезной операцией).
• Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза.
• Известные эндобронхиальные поражения и/или поражения, инфильтрирующие крупные легочные сосуды, повышающие риск легочного кровотечения. Примечание: поражения, инфильтрирующие крупные легочные сосуды (смежные опухоль и сосуды), исключены; однако допустимо наличие опухоли, которая касается, но не инфильтрирует (упирается) в сосуды (для оценки таких поражений настоятельно рекомендуется КТ с контрастом). Исключаются крупные выпячивающиеся эндобронхиальные очаги в почтовых или долевых бронхах; однако допускаются эндобронхиальные поражения сегментарных бронхов. Исключаются поражения, обширно инфильтрирующие главные или долевые бронхи; однако допускаются незначительные инфильтраты в стенке трех бронхов.
• Недавнее кровохарканье (≥ ½ чайной ложки красной крови в течение 8 недель до первой дозы пазопаниба).
• Беременные и/или кормящие грудью. Пациентка должна иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней после включения в исследование.
• Известный ВИЧ-положительный. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.