Pazopanib como terapia de primera línea en pacientes con sarcomas de tejido blando no resecables o metastásicos que no son candidatos para quimioterapia

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de sarcoma de tejido blando no resecable o metastásico. Se excluyen las siguientes histologías: rabdomiosarcoma embrionario, condrosarcoma, osteosarcoma, tumores de Ewing, tumores neuroectodérmicos primitivos, tumores del estroma gastrointestinal, dermatofibrosarcoma protuberans, sarcoma miofibroblástico inflamatorio y tumores mesodérmicos mixtos del útero.
• Enfermedad evaluable mediante imágenes o examen físico O enfermedad medible definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 10 mm con tomografía computarizada, como ≥ 20 mm con radiografía de tórax , o ≥ 10 mm con calibradores por examen clínico.
• No es candidato para la quimioterapia según lo determine el médico tratante
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤ 2

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcl
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • PT o INR ≤ 1,2 x ILN (si no recibe tratamiento anticoagulante)
  • PTT ≤ 1,2 x ILN (si no recibe tratamiento anticoagulante)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN o ≤ 3,0 x IULN con AST y ALT normales en pacientes con enfermedad de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x NIU
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de 1,5 mg/dL
  • UPC < 1 o, si UPC ≥ 1, proteína en orina de 24 horas < 1 g; no es aceptable el uso de tira reactiva de orina para la evaluación de la función renal.

Notas:

Es posible que los sujetos no hayan recibido una transfusión dentro de los 7 días posteriores a las evaluaciones de detección. No se permite la elevación concomitante de bilirrubina y AST/ALT por encima del IULN.

Los pacientes que reciben terapia de anticoagulación son elegibles si su INR es estable y está dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación.

• Habilidad para tragar y retener tabletas orales.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Criterio de exclusión:

• Elegible para quimioterapia citotóxica.
• Terapia sistémica previa para este tipo de sarcoma. No se aplicaría la terapia neoadyuvante o adyuvante con más de dos años de anterioridad.
• Tratamiento previo con cualquier inhibidor de la tirosina quinasa VEGFR.
• Administración de cualquier fármaco en investigación no oncológico dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de pazopanib.
• Uso de un inhibidor potente de CYP3A4 menos de 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de otras neoplasias malignas ≤ 5 años antes, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel que se trataron solo con resección local o carcinoma in situ del cuello uterino.
• Metástasis cerebrales conocidas.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pazopanib u otros agentes utilizados en el estudio.
• Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > grado 1 y/o que esté progresando en severidad (excepto alopecia).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, trastorno convulsivo no controlado o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Intervalo QT corregido (QTc) > 480 mseg.
• Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses: angioplastia cardíaca o colocación de stent, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria, enfermedad vascular periférica sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según lo definido por la Asociación del Corazón de Nueva York
• Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg). Nota: se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. Después de iniciar o ajustar la medicación antihipertensiva, se debe volver a medir la presión arterial tres veces a intervalos de aproximadamente 2 minutos. Deben haber transcurrido al menos 24 horas entre el inicio o ajuste de la medicación antihipertensiva y la medición de la presión arterial. Estos tres valores deben promediarse para obtener las presiones arteriales diastólica y sistólica medias, que deben ser < 140/90 mmHg para que un paciente sea elegible para el estudio.
• Anormalidades gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de sangrado gastrointestinal, incluyendo (pero no limitado a) enfermedad de úlcera péptica activa, lesiones metastásicas intraluminales conocidas con riesgo de sangrado, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras condiciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación, antecedentes de fístula abdominal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Anormalidades gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción de pazopanib, incluyendo (pero no limitado a) síndrome de malabsorción o resección mayor del estómago o del intestino delgado.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar (EP) (incluida la EP asintomática o tratada previamente) o trombosis venosa profunda no tratada en los últimos 6 meses. Los pacientes con TVP que están siendo tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos son elegibles.
• Cirugía mayor o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de pazopanib y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran cirugía mayor).
• Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica.
• Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares que aumentan el riesgo de hemorragia pulmonar. Nota: se excluyen las lesiones que infiltran los vasos pulmonares principales (tumor y vasos contiguos); sin embargo, la presencia de un tumor que está tocando pero no infiltrando (colindando) con los vasos es aceptable (se recomienda enfáticamente una TC con contraste para evaluar tales lesiones). Se excluyen las lesiones endobronquiales grandes que sobresalen en los bronquios lobulares o de correo; sin embargo, se permiten lesiones endobronquiales en los bronquios segmentados. Se excluyen las lesiones que infiltran extensamente los bronquios principales o lobulares; sin embargo, se permiten infiltraciones menores en la pared de los bronquios.
• Hemoptisis reciente (≥ ½ cucharadita de sangre roja dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis de pazopanib).
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. La paciente debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.
• Seropositividad conocida. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.