Pazopanibe como terapia de primeira linha em pacientes com sarcomas metastáticos ou não ressecáveis ​​de tecidos moles que não são candidatos à quimioterapia

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de sarcoma metastático ou irressecável de tecidos moles. As seguintes histologias são excluídas: rabdomiossarcoma embrionário, condrossarcoma, osteossarcoma, tumores de Ewing, tumores neuroectodérmicos primitivos, tumores estromais gastrointestinais, dermatofibrossarcoma protuberante, sarcoma miofibroblástico inflamatório e tumores mesodérmicos mistos do útero.
• Doença avaliável por imagem ou exame físico OU doença mensurável definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada, como ≥ 20 mm por radiografia de tórax , ou ≥ 10 mm com paquímetro por exame clínico.
• Não é candidato à quimioterapia, conforme determinado pelo médico responsável pelo tratamento
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG ≤ 2

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcl
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • PT ou INR ≤ 1,2 x IULN (se não estiver recebendo terapia de anticoagulação)
  • PTT ≤ 1,2 x IULN (se não estiver recebendo terapia de anticoagulação)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN ou ≤ 3,0 x IULN com AST e ALT normais em pacientes com doença de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina ≥ 30 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima de 1,5 mg/dL
  • UPC < 1 ou, se UPC ≥ 1, proteína na urina de 24 horas < 1 g; o uso de tira reagente de urina para avaliação da função renal não é aceitável.

Notas:

Os indivíduos podem não ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias após as avaliações de triagem. A elevação concomitante de bilirrubina e AST/ALT acima do IULN não é permitida.

Os pacientes que recebem terapia de anticoagulação são elegíveis se seu INR estiver estável e dentro da faixa recomendada para o nível desejado de anticoagulação.

• Capacidade de engolir e reter comprimidos orais.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.

Critério de exclusão:

• Elegível para quimioterapia citotóxica.
• Terapia sistêmica prévia para este tipo de sarcoma. Terapia neoadjuvante ou adjuvante há mais de dois anos não se aplica.
• Tratamento prévio com qualquer inibidor de tirosina quinase VEGFR.
• Administração de qualquer medicamento experimental não oncológico dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose de pazopanibe.
• Uso de um forte inibidor de CYP3A4 menos de 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• História de outras malignidades ≤ 5 anos anteriores, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, tratados apenas com ressecção local ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Metástases cerebrais conhecidas.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pazopanibe ou a outros agentes usados ​​no estudo.
• Qualquer toxicidade contínua de terapia anticancerígena anterior que seja > grau 1 e/ou que esteja progredindo em gravidade (exceto alopecia).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, distúrbio convulsivo não controlado ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms.
• História de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses: angioplastia cardíaca ou implante de stent, infarto do miocárdio, angina pectoris instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, doença vascular periférica sintomática, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido por Associação do Coração de Nova York
• Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg). Observação: é permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes da entrada no estudo. Após o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva, a pressão arterial deve ser reavaliada três vezes em intervalos de aproximadamente 2 minutos. Deve ter transcorrido pelo menos 24 horas entre o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva e a medida da pressão arterial. A média desses três valores deve ser calculada para obter as pressões arteriais diastólica e sistólica médias, que devem ser < 140/90 mmHg para que um paciente seja elegível para o estudo.
• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo (mas não limitado a) úlcera péptica ativa, lesões metastáticas intraluminais conhecidas com risco de sangramento, doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração, história de fístula abdominal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção de pazopanibe, incluindo (mas não se limitando a) síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestino delgado.
• História de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar (EP) (incluindo EP assintomática ou previamente tratada) ou trombose venosa profunda não tratada nos últimos 6 meses. Os pacientes com TVP que estão sendo tratados com agentes terapêuticos anticoagulantes são elegíveis.
• Grande cirurgia ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose de pazopanibe e/ou presença de qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza (procedimentos como colocação de cateter não são considerados cirurgia de grande porte).
• Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica.
• Lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares que aumentam o risco de hemorragia pulmonar. Nota: excluem-se as lesões que infiltram os principais vasos pulmonares (tumor e vasos contíguos); no entanto, a presença de um tumor que toca, mas não infiltra (contígua) aos vasos é aceitável (a TC com contraste é fortemente recomendada para avaliar tais lesões). Grandes lesões endobrônquicas salientes no correio ou brônquios lobares são excluídas; no entanto, lesões endobrônquicas nos brônquios segmentados são permitidas. As lesões que infiltram extensamente os brônquios principais ou lobares são excluídas; entretanto, pequenas infiltrações na parede dos brônquios são permitidas.
• Hemoptise recente (≥ ½ colher de chá de sangue vermelho dentro de 8 semanas antes da primeira dose de pazopanib).
• Grávida e/ou lactante. A paciente deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias após a entrada no estudo.
• HIV positivo conhecido. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.