Pazopanib come terapia di prima linea nei pazienti con sarcomi dei tessuti molli non resecabili o metastatici che non sono candidati alla chemioterapia

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di sarcoma dei tessuti molli non resecabile o metastatico. Sono escluse le seguenti istologie: rabdomiosarcoma embrionale, condrosarcoma, osteosarcoma, tumori di Ewing, tumori neuroectodermici primitivi, tumori stromali gastrointestinali, dermatofibrosarcoma protuberans, sarcoma miofibroblastico infiammatorio e tumori mesodermici misti dell'utero.
• Malattia valutabile mediante imaging o esame fisico OPPURE malattia misurabile definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 10 mm con scansione TC, come ≥ 20 mm con radiografia del torace , o ≥ 10 mm con calibri all'esame clinico.
• Non un candidato per la chemioterapia come stabilito dal medico curante
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG ≤ 2

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcl
  • Piastrine ≥ 100.000/mcl
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • PT o INR ≤ 1,2 x IULN (se non in terapia anticoagulante)
  • PTT ≤ 1,2 x IULN (se non in terapia anticoagulante)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN o ≤ 3,0 x IULN con AST e ALT normali in pazienti con malattia di Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina ≥ 30 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori a 1,5 mg/dL
  • UPC < 1 o, se UPC ≥ 1, proteine ​​nelle urine delle 24 ore < 1 g; l'uso del dipstick urinario per la valutazione della funzionalità renale non è accettabile.

Appunti:

I soggetti potrebbero non aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni dalle valutazioni di screening. L'aumento concomitante di bilirubina e AST/ALT al di sopra della IULN non è consentito.

I pazienti sottoposti a terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR è stabile e rientra nell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante.

• Capacità di deglutire e trattenere le compresse orali.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.

Criteri di esclusione:

• Idoneo alla chemioterapia citotossica.
• Precedente terapia sistemica per questo tipo di sarcoma. La terapia neoadiuvante o adiuvante più di due anni prima non si applicherebbe.
• Precedente trattamento con qualsiasi inibitore della tirosina chinasi VEGFR.
• Somministrazione di qualsiasi farmaco sperimentale non oncologico entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima della prima dose di pazopanib.
• Uso di un forte inibitore del CYP3A4 meno di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Una storia di altri tumori maligni ≤ 5 anni precedenti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle che sono stati trattati solo con resezione locale o carcinoma in situ della cervice.
• Metastasi cerebrali note.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pazopanib o altri agenti utilizzati nello studio.
• Qualsiasi tossicità in corso da precedente terapia antitumorale che è> grado 1 e/o che sta progredendo in gravità (eccetto l'alopecia).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, disturbo convulsivo incontrollato o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec.
• Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi: angioplastica cardiaca o impianto di stent, infarto del miocardio, angina pectoris instabile, intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico, malattia vascolare periferica sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV come definita da l'associazione del cuore di New York
• Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg). Nota: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. Dopo l'inizio o l'aggiustamento del trattamento antipertensivo, la pressione arteriosa deve essere rivalutata tre volte a intervalli di circa 2 minuti. Devono essere trascorse almeno 24 ore tra l'inizio o l'aggiustamento del farmaco antipertensivo e la misurazione della pressione arteriosa. Questi tre valori dovrebbero essere mediati per ottenere la pressione arteriosa diastolica e sistolica media, che deve essere < 140/90 mmHg affinché un paziente sia idoneo per lo studio.
• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale, inclusa (ma non limitata a) ulcera peptica attiva, lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento, malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione, anamnesi di fistola addominale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'assorbimento di pazopanib, inclusa (ma non limitata a) sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue.
• Storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio, embolia polmonare (EP) (inclusa EP asintomatica o precedentemente trattata) o trombosi venosa profonda non trattata negli ultimi 6 mesi. Sono ammissibili i pazienti con TVP in trattamento con agenti terapeutici anticoagulanti.
• Chirurgia maggiore o trauma nei 28 giorni precedenti la prima dose di pazopanib e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non considerate operazioni chirurgiche maggiori).
• Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica.
• Lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari che aumentano il rischio di emorragia polmonare. Nota: sono escluse le lesioni infiltranti i vasi polmonari maggiori (tumore e vasi contigui); tuttavia, la presenza di un tumore che tocca ma non infiltra (a ridosso) i vasi è accettabile (la TC con mezzo di contrasto è fortemente raccomandata per valutare tali lesioni). Sono escluse grandi lesioni endobronchiali sporgenti nei bronchi postali o lobari; tuttavia, sono consentite lesioni endobronchiali nei bronchi segmentati. Sono escluse le lesioni ampiamente infiltranti i bronchi principali o lobari; tuttavia sono ammesse piccole infiltrazioni nella parete dei bronchi.
• Emottisi recente (≥ ½ cucchiaino di sangue rosso entro 8 settimane prima della prima dose di pazopanib).
• Gravidanza e/o allattamento. La paziente deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.
• Positività HIV nota. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.