Pazopanib jako léčba první linie u pacientů s neresekovatelnými nebo metastatickými sarkomy měkkých tkání, kteří nejsou kandidáty na chemoterapii

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza neresekabilního nebo metastatického sarkomu měkkých tkání. Následující histologie jsou vyloučeny: embryonální rhabdomyosarkom, chondrosarkom, osteosarkom, Ewingovy tumory, primitivní neuroektodermální tumory, gastrointestinální stromální tumory, dermatofibrosarcoma protuberans, zánětlivý myofibroblastický sarkom a smíšené mezodermální tumory dělohy.
• Onemocnění hodnotitelné zobrazením nebo fyzikálním vyšetřením NEBO měřitelné onemocnění definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) jako ≥ 10 mm pomocí CT skenu, jako ≥ 20 mm pomocí rentgenu hrudníku , nebo ≥ 10 mm s posuvným měřítkem při klinickém vyšetření.
• Není kandidátem na chemoterapii, jak určil ošetřující lékař
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤ 2

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcl
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • PT nebo INR ≤ 1,2 x IULN (pokud nedostáváte antikoagulační léčbu)
  • PTT ≤ 1,2 x IULN (pokud nedostáváte antikoagulační léčbu)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN nebo ≤ 3,0 x IULN s normálními AST a ALT u pacientů s Gilbertovou chorobou
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl NEBO clearance kreatininu ≥ 30 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad 1,5 mg/dl
  • UPC < 1 nebo, je-li UPC ≥ 1, protein v moči za 24 hodin < 1 g; použití měrky moči pro hodnocení funkce ledvin není přijatelné.

Poznámky:

Subjekty nemusely mít transfuzi do 7 dnů od screeningového hodnocení. Současné zvýšení bilirubinu a AST/ALT nad IULN není povoleno.

Pacienti, kteří dostávají antikoagulační léčbu, jsou způsobilí, pokud je jejich INR stabilní a v doporučeném rozmezí pro požadovanou úroveň antikoagulace.

• Schopnost polykat a uchovávat perorální tablety.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Kritéria vyloučení:

• Vhodné pro cytotoxickou chemoterapii.
• Předchozí systémová léčba tohoto typu sarkomu. Neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba před více než dvěma lety by se nepoužila.
• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem tyrozinkinázy VEGFR.
• Podávání jakéhokoli neonkologického hodnoceného léku během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou pazopanibu.
• Použití silného inhibitoru CYP3A4 méně než 14 dní před zahájením studijní léčby
• Anamnéza jiné malignity před ≤ 5 let s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, které byly léčeny pouze lokální resekcí nebo karcinomem in situ děložního čípku.
• Známé mozkové metastázy.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pazopanib nebo jiné látky použité ve studii.
• Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protinádorové léčby, která je > 1. stupně a/nebo jejíž závažnost progreduje (kromě alopecie).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolované záchvatové onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms.
• Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců: srdeční angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární tepny, symptomatické onemocnění periferních cév, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno New York Heart Association
• Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg). Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. Po zahájení nebo úpravě antihypertenzní léčby musí být krevní tlak třikrát přehodnocen v přibližně 2minutových intervalech. Mezi zahájením nebo úpravou antihypertenzní léčby a měřením krevního tlaku musí uplynout alespoň 24 hodin. Tyto tři hodnoty by měly být zprůměrovány, aby se získal průměrný diastolický a systolický krevní tlak, který musí být < 140/90 mmHg, aby byl pacient způsobilý pro studii.
• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, včetně (ale nejen) aktivního peptického vředového onemocnění, známých intraluminálních metastatických lézí s rizikem krvácení, zánětlivého onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiných GI stavů se zvýšeným rizikem perforace, anamnézou abdominální píštěle nebo nitrobřišního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit absorpci pazopanibu, včetně (ale nejen) malabsorpčního syndromu nebo velké resekce žaludku nebo tenkého střeva.
• Cévní mozková příhoda v anamnéze včetně tranzitorní ischemické ataky, plicní embolie (PE) (včetně asymptomatické nebo dříve léčené PE) nebo neléčená hluboká žilní trombóza během posledních 6 měsíců. Vhodné jsou pacienti s DVT, kteří jsou léčeni terapeutickými antikoagulačními činidly.
• Velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou pazopanibu a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu (postupy jako umístění katétru se nepovažují za velký chirurgický zákrok).
• Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy.
• Známé endobronchiální léze a/nebo léze infiltrující hlavní plicní cévy, které zvyšují riziko plicního krvácení. Poznámka: léze infiltrující hlavní plicní cévy (souvislý nádor a cévy) jsou vyloučeny; přítomnost nádoru, který se dotýká, ale neinfiltruje (nedosedá) na cévy, je přijatelná (k hodnocení takových lézí se důrazně doporučuje CT s kontrastem). Velké prominující endobronchiální léze v poštovních nebo lobárních bronších jsou vyloučeny; jsou však povoleny endobronchiální léze v segmentovaných bronších. Léze extenzivně infiltrující hlavní nebo lobární bronchy jsou vyloučeny; jsou však povoleny drobné infiltrace ve stěně průdušek.
• Nedávná hemoptýza (≥ ½ čajové lžičky červené krve během 8 týdnů před první dávkou pazopanibu).
• Těhotné a/nebo kojící. Pacientka musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů od vstupu do studie.
• Známá HIV pozitivita. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.