S-malate de cabozantinib dans le traitement des patients atteints de phéochromocytomes ou de paragangliomes métastatiques qui ne peuvent pas être éliminés par chirurgie

Critère d'intégration:

• Confirmation histologique du phéochromocytome (PH)/paragangliome (PG)
• Maladie localement avancée ou métastatique ne se prêtant pas à la chirurgie
• Les patients inscrits dans la branche principale doivent avoir une maladie mesurable ; les patients avec une prédominance de maladie osseuse qui ont de petites lésions non mesurables ou de petites lésions mesurables autres que osseuses, peuvent être inclus, à la discrétion de l'investigateur principal, dans la branche exploratoire de l'étude pour les patients présentant des métastases osseuses uniquement
• Maladie progressive selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 tel que déterminé par l'investigateur dans les 12 mois précédant l'inscription à l'étude
• Évaluation de tous les sites connus de la maladie, par exemple, par tomodensitométrie, IRM, scintigraphie osseuse, le cas échéant, et/ou scintigraphie FDG-PET dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Espérance de vie d'au moins 3 mois
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm^3 sans soutien du facteur de stimulation des colonies (dans les 4 jours précédant la première dose de cabozantinib)
• Plaquettes >= 100 000/mm^3 (dans les 4 jours précédant la première dose de cabozantinib)
• Hémoglobine >= 9 g/dL (dans les 4 jours précédant la première dose de cabozantinib)
• Bilirubine = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue, bilirubine = < 3,0 mg/dL) (dans les 4 jours précédant la première dose de cabozantinib)
• Albumine sérique >= 2,8 g/dl (dans les 4 jours précédant la première dose de cabozantinib)
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) >= 50 ml/min (pour l'estimation de la clairance de la créatinine, l'équation de Cockcroft et Gault doit être utilisée) (dans les 4 jours précédant la première dose de cabozantinib)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 3,0 x LSN (dans les 4 jours précédant la première dose de cabozantinib)
• Lipase < 2,0 x LSN et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite (dans les 4 jours précédant la première dose de cabozantinib)
• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) = < 1 (dans les 4 jours précédant la première dose de cabozantinib)
• Phosphore, calcium, potassium sériques >= limite inférieure de la normale (LLN) (dans les 4 jours précédant la première dose de cabozantinib)
• Magnésium sérique >= 1,2 mg/dL (dans les 4 jours précédant la première dose de cabozantinib)
• Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et a signé le document de consentement éclairé
• Les patients sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière médicalement acceptées (par exemple, un préservatif masculin ou féminin) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, même s'ils sont administrés par voie orale. des contraceptifs sont également utilisés ; tous les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une deuxième méthode de contraception au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage ; les femmes en âge de procréer comprennent les femmes qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées ; la postménopause est définie comme une aménorrhée >= 12 mois consécutifs ; remarque : les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, des anti-œstrogènes, une suppression ovarienne ou toute autre raison réversible

Critère d'exclusion:

• A reçu une chimiothérapie cytotoxique (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale) ou des agents biologiques (par exemple, des cytokines ou des anticorps) dans les 3 semaines, ou des nitrosourées/mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Traitement antérieur par cabozantinib
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, ou toute autre radiothérapie externe dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ; les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles
• reçu un traitement radionucléide (c.-à-d. iode [I]-131 méta-iodo-benzylguanidine) dans les 6 mois suivant la première dose du traitement à l'étude
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Réception de tout autre type d'agent expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet n'a pas récupéré à la ligne de base ou CTCAE = < grade 1 de la toxicité due à tous les traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie et d'autres événements indésirables (EI) non cliniquement significatifs
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) ou test du temps de thromboplastine partielle (PTT) > 1,3 x la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet nécessite un traitement concomitant, à des doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la warfarine, l'héparine, la thrombine ou des inhibiteurs du facteur Xa, ou des agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel) ; l'aspirine à faible dose (=< 81 mg/jour), la warfarine à faible dose (=< 1 mg/jour) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) prophylactique sont autorisées
• Le sujet nécessite un traitement concomitant chronique d'inducteurs puissants du cytochrome P450 famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) (par exemple, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital et le millepertuis)
• Le sujet a vécu l'une des situations suivantes : a. saignement gastro-intestinal cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, b. hémoptysie >= 0,5 cuillère à thé (2,5 ml) de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, c. tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
• Preuve radiographique de lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s)
• Tumeur envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins
• Preuve de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (GI) (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou toute preuve de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib

• Maladie intercurrente ou récente non maîtrisée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes : a. troubles cardiovasculaires, y compris : i. insuffisance cardiaque congestive (ICC) : classe III (modérée) ou classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage, ii. hypertension non contrôlée concomitante définie comme une pression artérielle soutenue> 150 mm Hg systolique, ou> 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude, iii. tout antécédent de syndrome du QT long congénital, ou iv. l'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude : angine de poitrine instable, arythmies cardiaques cliniquement significatives, accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT] ou autre événement ischémique), infarctus du myocarde ou événement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique (remarque : les sujets avec un filtre veineux [ex. filtre de veine cave] ne sont pas éligibles pour cette étude)

  • Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment : i. l'un des éléments suivants dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude : tumeur/métastases intra-abdominales envahissant la muqueuse gastro-intestinale, ulcère peptique actif (les patients doivent être complètement rétablis), maladie intestinale inflammatoire (y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn), diverticulite , cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique (le patient doit être complètement rétabli de ces affections), syndrome de malabsorption ; ii. l'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude : fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou obstruction de la sortie gastrique, ou abcès intra-abdominal (la résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant le début du traitement par cabozantinib même si l'abcès est survenu plus de 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude ); c. autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, d. d'autres troubles cliniquement significatifs tels que : i. infection active nécessitant un traitement systémique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, ii. plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, iii. antécédents de greffe d'organe, iv. hypothyroïdie ou dysfonctionnement thyroïdien concomitant non compensé dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, ou v. chirurgie majeure dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ; la cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose du traitement à l'étude ; chirurgie mineure dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude avec cicatrisation complète de la plaie au moins 10 jours avant la première dose du traitement à l'étude ; les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles
• Impossible d'avaler des comprimés
• Un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ; trois électrocardiogrammes (ECG) doivent être effectués ; si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est =< 500 msec, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard
• Enceinte ou allaitante
• Une allergie ou une hypersensibilité préalablement identifiée aux composants de la formulation du traitement à l'étude
• Incapable ou refusant de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur ou la personne désignée
• Preuve dans les 2 ans suivant le début du traitement de l'étude d'une autre tumeur maligne nécessitant un traitement systémique, à l'exception du cancer de la peau non mélanique guéri ou du carcinome cervical in situ guéri
• Toute autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, aurait rendu le patient inapproprié pour participer à cette étude