S-malato de cabozantinib en el tratamiento de pacientes con feocromocitomas o paragangliomas metastásicos que no se pueden extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica de feocromocitoma (PH)/paraganglioma (PG)
• Enfermedad localmente avanzada o metastásica no susceptible de cirugía
• Los pacientes inscritos en la rama principal deben tener una enfermedad medible; los pacientes con predominio de la enfermedad ósea que tienen lesiones pequeñas, no medibles o pequeñas medibles distintas del hueso, pueden incluirse según el criterio del investigador principal, en la rama exploratoria del estudio solo para pacientes con metástasis óseas
• Enfermedad progresiva según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 según lo determinado por el investigador dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• Evaluación de todos los sitios conocidos de la enfermedad, p. ej., mediante tomografía computarizada, resonancia magnética, gammagrafía ósea según corresponda y/o exploración FDG-PET dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 sin soporte de factor estimulante de colonias (dentro de los 4 días previos a la primera dosis de cabozantinib)
• Plaquetas >= 100,000/mm^3 (dentro de los 4 días previos a la primera dosis de cabozantinib)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (dentro de los 4 días previos a la primera dosis de cabozantinib)
• Bilirrubina =< 1,5 x el límite superior normal (ULN) (para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina =< 3,0 mg/dl) (dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib)
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dl (dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 50 ml/min (para la estimación del aclaramiento de creatinina, se debe usar la ecuación de Cockcroft y Gault) (dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 3,0 x ULN (dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib)
• Lipasa < 2,0 x ULN y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis (dentro de los 4 días previos a la primera dosis de cabozantinib)
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) = < 1 (dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib)
• Fósforo, calcio, potasio en suero >= límite inferior normal (LLN) (dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib)
• Magnesio sérico >= 1,2 mg/dl (dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib)
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado
• Los pacientes sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., condones masculinos o femeninos) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si es oral. también se utilizan anticonceptivos; todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método de control de la natalidad durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección; las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas; la posmenopausia se define como amenorrea >= 12 meses consecutivos; nota: las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otra razón reversible

Criterio de exclusión:

• Recibió quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación) o agentes biológicos (p. ej., citoquinas o anticuerpos) dentro de las 3 semanas, o nitrosoureas/mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Tratamiento previo con cabozantinib
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, o cualquier otra radioterapia externa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles
• Recibió tratamiento con radionúclidos (es decir, yodo [I]-131 meta-yodo-bencil guanidina) dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Recepción de cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto no se ha recuperado al valor inicial o CTCAE = < grado 1 de la toxicidad debida a todas las terapias anteriores, excepto la alopecia y otros eventos adversos (EA) no clínicamente significativos.
• Prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto requiere tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes tales como warfarina o agentes relacionados con warfarina, heparina, trombina o inhibidores del Factor Xa, o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel); están permitidas la aspirina en dosis bajas (=< 81 mg/día), la warfarina en dosis bajas (=< 1 mg/día) y la heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica
• El sujeto requiere un tratamiento concomitante crónico de inductores potentes del polipéptido 4 (CYP3A4) del citocromo P450 de la familia 3, subfamilia A (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan)
• El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes: a. sangrado gastrointestinal clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, b. hemoptisis de >= 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, c. cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Evidencia radiográfica de lesiones pulmonares cavitadas
• Tumor que invade o encierra cualquiera de los vasos sanguíneos principales
• Evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal (GI) (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib

• Enfermedad no controlada, significativa intercurrente o reciente que incluye, entre otras, las siguientes condiciones: a. trastornos cardiovasculares que incluyen: i. insuficiencia cardíaca congestiva (ICC): clase III (moderada) o clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección, ii. hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial sostenida > 150 mm Hg sistólica, o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, iii. cualquier historial de síndrome de QT largo congénito, o iv. cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio: angina de pecho inestable, arritmias cardíacas clínicamente significativas, accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT] u otro evento isquémico), infarto de miocardio o evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (nota: sujetos con un filtro venoso [p. filtro de vena cava] no son elegibles para este estudio)

  • Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen: i. cualquiera de los siguientes dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio: tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa GI, enfermedad de úlcera péptica activa (los pacientes deben estar completamente recuperados), enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis , colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática (el paciente debe estar completamente recuperado de estas condiciones), síndrome de malabsorción; ii. cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio: fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica, o absceso intraabdominal (se debe confirmar la resolución completa de un absceso intraabdominal antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si el absceso se produjo más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio); C. otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio, d. otros trastornos clínicamente significativos tales como: i. infección activa que requiera tratamiento sistémico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, ii. herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, iii. antecedentes de trasplante de órganos, iv. hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea dentro de los 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, o v. cirugía mayor dentro de las 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; la cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; cirugía menor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio con cicatrización completa de la herida al menos 10 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• Incapaz de tragar tabletas
• Un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; se deben realizar tres electrocardiogramas (ECG); si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es =< 500 mseg, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido
• embarazada o amamantando
• Una alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de la formulación del tratamiento del estudio.
• No puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar completamente con el investigador o la persona designada
• Evidencia dentro de los 2 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio de otra neoplasia maligna que requirió tratamiento sistémico, excepto para el cáncer de piel no melanoma curado o el carcinoma de cuello uterino in situ curado
• Cualquier otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, a juicio del investigador, habría hecho que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.