Cabozantinib S-Malat bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Phäochromozytom oder Paragangliom, das nicht chirurgisch entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Histologischer Nachweis eines Phäochromozytoms (PH)/Paraganglioms (PG)
• Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die einer Operation nicht zugänglich ist
• Patienten, die in den Hauptzweig eingeschrieben sind, sollten eine messbare Krankheit haben; Patienten mit vorherrschenden Knochenerkrankungen, die kleine, nicht messbare oder kleine messbare Läsionen außer Knochen aufweisen, können nach Ermessen des leitenden Prüfarztes in den explorativen Zweig der Studie nur für Patienten mit Knochenmetastasen aufgenommen werden
• Progressive Krankheit pro Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, wie vom Prüfarzt innerhalb der 12 Monate vor Studieneinschluss bestimmt
• Beurteilung aller bekannten Krankheitsstellen, z. B. durch CT-Scan, MRT, ggf. Knochen-Scan und/oder FDG-PET-Scan innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 ohne Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung (innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib)
• Thrombozyten >= 100.000/mm^3 (innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib)
• Hämoglobin >= 9 g/dl (innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib)
• Bilirubin = < 1,5 x die obere Normgrenze (ULN) (bei Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, Bilirubin = < 3,0 mg/dl) (innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib)
• Serum-Kreatinin = < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 50 ml/min (zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Gleichung von Cockcroft und Gault verwendet werden) (innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Cabozantinib-Dosis)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3,0 x ULN (innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib)
• Lipase < 2,0 x ULN und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf Pankreatitis (innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib)
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1 (innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib)
• Serum-Phosphor, -Kalzium, -Kalium >= untere Normgrenze (LLN) (innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib)
• Serummagnesium >= 1,2 mg/dl (innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib)
• In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und hat die Einverständniserklärung unterzeichnet
• Sexuell aktive Patienten (Männer und Frauen) müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente anzuwenden, auch wenn sie oral verabreicht werden Verhütungsmittel werden ebenfalls verwendet; alle reproduktionsfähigen Probanden müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung während des Studienverlaufs und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente anzuwenden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben; Frauen im gebärfähigen Alter schließen Frauen mit Menarche ein, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder die nicht postmenopausal sind; Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate; Hinweis: Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ovarielle Suppression oder einen anderen reversiblen Grund zurückzuführen ist

Ausschlusskriterien:

• Erhaltene zytotoxische Chemotherapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie) oder biologische Wirkstoffe (z. B. Zytokine oder Antikörper) innerhalb von 3 Wochen oder Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Vorbehandlung mit Cabozantinib
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder jede andere externe Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Erhaltene Radionuklidbehandlung (d. h. Jod [I]-131 meta-Jod-Benzylguanidin) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Der Proband hat sich aufgrund aller vorherigen Therapien, mit Ausnahme von Alopezie und anderen nicht klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen (AEs), nicht auf den Ausgangswert oder CTCAE = < Grad 1 erholt.
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) oder partieller Thromboplastinzeit (PTT)-Test >= 1,3 x ULN des Labors innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Das Subjekt benötigt eine gleichzeitige Behandlung in therapeutischen Dosen mit Antikoagulantien wie Warfarin oder mit Warfarin verwandten Mitteln, Heparin, Thrombin oder Faktor-Xa-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel); niedrig dosiertes Aspirin (= < 81 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (= < 1 mg/Tag) und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt
• Das Subjekt benötigt eine chronische Begleitbehandlung mit starken Induktoren von Cytochrom P450 Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut)
• Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht: a. klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, b. Hämoptyse von >= 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, c. alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Röntgennachweis einer kavitierenden Lungenläsion(en)
• Tumor, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt
• Nachweis eines Tumors, der in den Gastrointestinaltrakt (Ösophagus, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Nachweis eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib

• Unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände: a. Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich: i. dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (moderat) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings, ii. gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, iii. jegliche Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms oder iv. eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung: instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA] oder anderer ischämischer Ereignisse), Myokardinfarkt oder thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Probanden mit einem venösen Filter [z. Hohlvenenfilter] sind für diese Studie nicht geeignet)

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich: i. eines der folgenden innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: intraabdomineller Tumor/Metastasen, die in die GI-Schleimhaut eindringen, aktive Magengeschwüre (Patienten müssen vollständig genesen sein), entzündliche Darmerkrankungen (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis , Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung (der Patient muss sich vollständig von diesen Erkrankungen erholt haben), Malabsorptionssyndrom; ii. eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss oder intraabdomineller Abszess (vollständige Auflösung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit bestätigt werden Cabozantinib, auch wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auftrat); C. andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung verbunden sind, einschließlich perkutaner endoskopischer Gastrostomie (PEG)-Sonde innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie, d. andere klinisch signifikante Störungen wie: i. aktive Infektion, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert, ii. schwere nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, iii. Geschichte der Organtransplantation, iv. gleichzeitige unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder v. größere Operation innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stattgefunden haben; kleinere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit vollständiger Wundheilung mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Kann Tabletten nicht schlucken
• Ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; drei Elektrokardiogramme (EKGs) müssen durchgeführt werden; Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF = < 500 ms ist, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht
• Schwanger oder stillend
• Eine zuvor identifizierte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierung
• Unfähig oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zusammenzuarbeiten
• Nachweis innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung einer anderen Malignität, die eine systemische Behandlung erforderte, mit Ausnahme von geheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder geheiltem In-situ-Zervixkarzinom
• Jede andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet gemacht hätte