S-jabłczan kabozantynibu w leczeniu pacjentów z przerzutowymi guzami chromochłonnymi lub przyzwojakami, których nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne potwierdzenie guza chromochłonnego (PH)/paraganglioma (PG)
• Miejscowo zaawansowana lub przerzutowa choroba niekwalifikująca się do operacji
• Pacjenci zapisani do oddziału głównego powinni mieć mierzalną chorobę; pacjenci z przewagą choroby kości, u których występują małe, niemierzalne lub małe mierzalne zmiany inne niż kości, mogą zostać włączeni według uznania głównego badacza do eksploracyjnej gałęzi badania tylko dla pacjentów z przerzutami do kości
• Postęp choroby zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1, jak określił badacz w ciągu 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania
• Ocena wszystkich znanych ognisk chorobowych, np. za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego, scyntygrafii kości i/lub scyntygrafii FDG-PET w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/mm^3 bez wspomagania czynnikiem wzrostu kolonii (w ciągu 4 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu)
• Płytki >= 100 000/mm^3 (w ciągu 4 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (w ciągu 4 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu)
• Bilirubina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (u pacjentów z rozpoznaną chorobą Gilberta bilirubina = < 3,0 mg/dl) (w ciągu 4 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu)
• Albumina w surowicy >= 2,8 g/dl (w ciągu 4 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) >= 50 ml/min (do oszacowania klirensu kreatyniny należy zastosować równanie Cockcrofta i Gaulta) (w ciągu 4 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) = < 3,0 x GGN (w ciągu 4 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu)
• Lipaza < 2,0 x GGN i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki (w ciągu 4 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu)
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1 (w ciągu 4 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu)
• Fosfor, wapń, potas w surowicy >= dolna granica normy (DGN) (w ciągu 4 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu)
• Stężenie magnezu w surowicy >= 1,2 mg/dl (w ciągu 4 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu)
• Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody
• Pacjenci aktywni seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. stosuje się również środki antykoncepcyjne; wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody barierowej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego; kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki i które nie zostały poddane skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie są po menopauzie; postmenopauzę definiuje się jako brak miesiączki >= 12 kolejnych miesięcy; uwaga: kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, supresją jajników lub jakąkolwiek inną odwracalną przyczyną

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymali chemioterapię cytotoksyczną (w tym eksperymentalną chemioterapię cytotoksyczną) lub środki biologiczne (np. cytokiny lub przeciwciała) w ciągu 3 tygodni lub nitrozomoczniki/mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek inna zewnętrzna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się
• Otrzymane traktowanie radionuklidami (tj. jod [I]-131 meta-jodo-benzyloguanidyna) w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku
• Otrzymanie dowolnego rodzaju drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Otrzymanie jakiegokolwiek innego rodzaju badanego środka w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Pacjent nie powrócił do stanu początkowego lub CTCAE =< stopień 1 od toksyczności spowodowanej wszystkimi wcześniejszymi terapiami z wyjątkiem łysienia i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych (AE)
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) >= 1,3 x laboratoryjna górna granica normy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Osobnik wymaga jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, antykoagulantami, takimi jak warfaryna lub środki pokrewne warfarynie, heparyna, inhibitory trombiny lub czynnika Xa, lub środki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel); dozwolona jest niska dawka aspiryny (=< 81 mg/dobę), mała dawka warfaryny (=<1 mg/dobę) i profilaktyczna heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH)
• Pacjent wymaga długotrwałego jednoczesnego leczenia silnymi induktorami polipeptydu 4 (CYP3A4) z rodziny 3, podrodziny A cytochromu P450 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital i ziele dziurawca).
• Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych: a. klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, b. krwioplucie >= 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, c. wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Radiograficzne dowody kawitacji zmian płucnych
• Guz naciekający lub otaczający jakiekolwiek większe naczynia krwionośne
• Nowotwór naciekający przewód pokarmowy (przełyk, żołądek, jelito cienkie lub grube, odbytnicę lub odbyt) lub guz wewnątrztchawiczy lub wewnątrzoskrzelowy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu

• Niekontrolowana, istotna współistniejąca lub niedawno przebyta choroba, w tym między innymi następujące stany: a. zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym: zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III według New York Heart Association (NYHA) (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) w czasie badania przesiewowego, ii. współistniejące niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 150 mm Hg lub rozkurczowe > 90 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku, iii. jakakolwiek historia wrodzonego zespołu wydłużonego QT lub iv. którykolwiek z poniższych objawów w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku: niestabilna dusznica bolesna, klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca, udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA] lub inny incydent niedokrwienny), zawał mięśnia sercowego lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego (uwaga: osoby z filtrem żylnym [np. filtr żyły głównej] nie kwalifikują się do tego badania)

  • Zaburzenia żołądka i jelit, zwłaszcza związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym: którykolwiek z poniższych objawów w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: guz/przerzuty w jamie brzusznej naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego, czynna choroba wrzodowa (pacjenci muszą być całkowicie wyleczeni), nieswoiste zapalenie jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego (pacjent musi całkowicie wyleczyć się z tych stanów), zespół złego wchłaniania; II. którykolwiek z poniższych objawów w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka lub ropień w jamie brzusznej (całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibu, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku); C. inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym założenie przezskórnej gastrostomii endoskopowej (PEG) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii, d. inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak: aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, ii. poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku, iii. historia transplantacji narządów, iv. współistniejąca niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub v. poważna operacja w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić na 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku z całkowitym wygojeniem rany co najmniej 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku; pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się
• Nie można połknąć tabletek
• Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; należy wykonać trzy elektrokardiogramy (EKG); jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi =< 500 ms, badany spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie
• Ciąża lub karmienie piersią
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatu badanego leku
• Niezdolny lub niechętny do przestrzegania protokołu badania lub pełnej współpracy z badaczem lub wyznaczoną osobą
• Dowody w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia w badaniu innego nowotworu wymagającego leczenia ogólnoustrojowego, z wyjątkiem wyleczonego nieczerniakowego raka skóry lub wyleczonego raka szyjki macicy in situ
• Jakiekolwiek inne ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenie medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w ocenie badacza sprawiłyby, że pacjent nie kwalifikowałby się do włączenia do tego badania