Кабозантиниба S-малат в лечении пациентов с метастатическими феохромоцитомами или параганглиомами, которые не могут быть удалены хирургическим путем

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение феохромоцитомы (PH)/параганглиомы (PG)
• Местно-распространенное или метастатическое заболевание, не поддающееся хирургическому лечению.
• Пациенты, зарегистрированные в основном отделении, должны иметь измеримое заболевание; пациенты с преобладанием заболевания костей, которые имеют небольшие, не поддающиеся измерению или небольшие поддающиеся измерению поражения, отличные от костей, могут быть включены по усмотрению главного исследователя в исследовательскую ветвь исследования только для пациентов с метастазами в кости.
• Прогрессирующее заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1, как определено исследователем в течение 12 месяцев, предшествующих включению в исследование.
• Оценка всех известных очагов заболевания, например, с помощью компьютерной томографии, МРТ, сканирования костей (при необходимости) и/или ФДГ-ПЭТ в течение 28 дней до введения первой дозы кабозантиниба.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3 без поддержки колониестимулирующим фактором (в течение 4 дней до первой дозы кабозантиниба)
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3 (в течение 4 дней до первой дозы кабозантиниба)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (в течение 4 дней до первой дозы кабозантиниба)
• Билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (для пациентов с известной болезнью Жильбера билирубин = < 3,0 мг/дл) (в течение 4 дней до первой дозы кабозантиниба)
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл (в течение 4 дней до первой дозы кабозантиниба)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) >= 50 мл/мин (для оценки клиренса креатинина следует использовать уравнение Кокрофта и Голта) (в течение 4 дней до первой дозы кабозантиниба)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3,0 x ВГН (в течение 4 дней до приема первой дозы кабозантиниба)
• Липаза < 2,0 x ULN и отсутствие рентгенологических или клинических признаков панкреатита (в течение 4 дней до первой дозы кабозантиниба)
• Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) = < 1 (в течение 4 дней до приема первой дозы кабозантиниба)
• Фосфор, кальций, калий в сыворотке >= нижний предел нормы (LLN) (в течение 4 дней до первой дозы кабозантиниба)
• Магний в сыворотке >= 1,2 мг/дл (в течение 4 дней до приема первой дозы кабозантиниба)
• Способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал документ об информированном согласии
• Сексуально активные пациенты (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если перорально также используются противозачаточные средства; все субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться на использование как барьерного метода, так и второго метода контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• У женщин детородного возраста при скрининге должен быть отрицательный тест на беременность; к женщинам детородного возраста относятся женщины, у которых наступила менструация и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе; постменопауза определяется как аменорея >= 12 месяцев подряд; примечание: женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, подавлением функции яичников или любой другой обратимой причиной.

Критерий исключения:

• Получал цитотоксическую химиотерапию (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию) или биологические агенты (например, цитокины или антитела) в течение 3 недель или нитрозомочевину/митомицин С в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Предварительное лечение кабозантинибом
• Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель или любая другая внешняя лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата; субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят
• Получил радионуклидное лечение (т. йод[I]-131 мета-йодбензилгуанидин) в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата
• Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Получение любого другого типа исследуемого препарата в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект не восстановился до исходного уровня или CTCAE =< степени 1 от токсичности из-за всех предшествующих терапий, за исключением алопеции и других неклинически значимых нежелательных явлений (НЯ).
• Анализ протромбинового времени (ПВ)/международного нормализованного отношения (МНО) или частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) >= 1,3 x лабораторной ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Субъекту требуется сопутствующее лечение в терапевтических дозах антикоагулянтами, такими как варфарин или родственные варфарину средства, гепарин, тромбин или ингибиторы фактора Ха, или антитромбоцитарные средства (например, клопидогрель); разрешены низкие дозы аспирина (=< 81 мг/день), низкие дозы варфарина (=< 1 мг/день) и низкомолекулярный гепарин (НМГ) в профилактических целях.
• Субъекту требуется длительное сопутствующее лечение сильными индукторами цитохрома P450 семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4) (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал и зверобой)
• Субъект испытал любое из следующего: a. клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата, b. кровохарканье >= 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, c. любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• Рентгенологические признаки кавитационных поражений легких
• Опухоль, прорастающая или покрывающая любые крупные кровеносные сосуды
• Признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба.

• Неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавно перенесенное заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния: а. сердечно-сосудистые заболевания, в том числе: i. застойная сердечная недостаточность (ЗСН): класс III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга, ii. сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление > 150 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата, iii. наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе или iv. любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата: нестабильная стенокардия, клинически значимые сердечные аритмии, инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА] или другое ишемическое событие), инфаркт миокарда или тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии. (примечание: субъекты с венозным фильтром [напр. кава-фильтр] не подходят для данного исследования)

  • Желудочно-кишечные расстройства, особенно связанные с высоким риском перфорации или образования свищей, в том числе: i. любое из следующего в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата: внутрибрюшная опухоль/метастазы, проникающие в слизистую оболочку ЖКТ, активная пептическая язва (пациенты должны быть полностью выздоровели), воспалительное заболевание кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит холецистит, симптоматический холангит или аппендицит (пациент должен быть полностью излечен от этих состояний), синдром мальабсорбции; II. любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата: абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, обструкция кишечника или выхода из желудка или внутрибрюшной абсцесс (полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения с помощью кабозантиниб, даже если абсцесс возник более чем за 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата); в. другие нарушения, связанные с высоким риском образования свищей, в том числе установка чрескожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ) в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии, d. другие клинически значимые расстройства, такие как: i. активная инфекция, требующая системного лечения в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, ii. серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, iii. история трансплантации органов, iv. сопутствующий некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата или v. обширное хирургическое вмешательство в течение 12 недель до приема первой дозы исследуемого препарата; полное заживление ран после серьезной хирургической операции должно произойти за 1 месяц до приема первой дозы исследуемого препарата; малая хирургия в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата с полным заживлением ран не менее чем за 10 дней до первой дозы исследуемого препарата; субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предыдущей операции не имеют права
• Не может глотать таблетки
• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата; необходимо выполнить три электрокардиограммы (ЭКГ); если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF составляет < 500 мс, субъект соответствует требованиям в этом отношении.
• Беременные или кормящие грудью
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемого лекарственного препарата.
• Неспособность или нежелание соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем или уполномоченным лицом
• Доказательства в течение 2 лет после начала исследования лечения другого злокачественного новообразования, требующего системного лечения, за исключением излеченного немеланомного рака кожи или излеченного рака шейки матки in situ.
• Любое другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонение лабораторных показателей, которое, по мнению исследователя, сделало бы пациента непригодным для включения в данное исследование.