Cabozantinib S-malato no tratamento de pacientes com feocromocitomas metastáticos ou paragangliomas que não podem ser removidos por cirurgia

Critério de inclusão:

• Confirmação histológica de feocromocitoma (PH)/paraganglioma (PG)
• Doença localmente avançada ou metastática não passível de cirurgia
• Os pacientes inscritos no ramo principal devem ter doença mensurável; pacientes com predominância de doença óssea que apresentam lesões pequenas, não mensuráveis ​​ou pequenas mensuráveis ​​além do osso, podem ser incluídos a critério do investigador principal, no ramo exploratório do estudo apenas para pacientes com metástases ósseas
• Doença progressiva por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) 1.1 conforme determinado pelo investigador nos 12 meses anteriores à inscrição no estudo
• Avaliação de todos os locais de doença conhecidos, por exemplo, por tomografia computadorizada, ressonância magnética, cintilografia óssea conforme apropriado e/ou FDG-PET no prazo de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 sem suporte de fator estimulador de colônias (dentro de 4 dias antes da primeira dose de cabozantinibe)
• Plaquetas >= 100.000/mm^3 (dentro de 4 dias antes da primeira dose de cabozantinibe)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (nos 4 dias anteriores à primeira dose de cabozantinibe)
• Bilirrubina =< 1,5 x o limite superior do normal (LSN) (para indivíduos com doença de Gilbert conhecida, bilirrubina =< 3,0 mg/dL) (dentro de 4 dias antes da primeira dose de cabozantinibe)
• Albumina sérica >= 2,8 g/dl (dentro de 4 dias antes da primeira dose de cabozantinibe)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) >= 50 mL/min (para estimativa da depuração de creatinina, deve ser usada a equação de Cockcroft e Gault) (dentro de 4 dias antes da primeira dose de cabozantinibe)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 3,0 x LSN (dentro de 4 dias antes da primeira dose de cabozantinibe)
• Lipase < 2,0 x LSN e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite (dentro de 4 dias antes da primeira dose de cabozantinibe)
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 1 (dentro de 4 dias antes da primeira dose de cabozantinibe)
• Fósforo sérico, cálcio, potássio >= limite inferior do normal (LLN) (dentro de 4 dias antes da primeira dose de cabozantinibe)
• Magnésio sérico >= 1,2 mg/dL (dentro de 4 dias antes da primeira dose de cabozantinibe)
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e assinou o documento de consentimento informado
• Pacientes sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira clinicamente aceitos (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo se oral contraceptivos também são usados; todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem; mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa; a pós-menopausa é definida como amenorreia >= 12 meses consecutivos; nota: mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas em potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, supressão ovariana ou qualquer outro motivo reversível

Critério de exclusão:

• Recebeu quimioterapia citotóxica (incluindo quimioterapia citotóxica experimental) ou agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos) dentro de 3 semanas, ou nitrosoureas/mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Tratamento prévio com cabozantinib
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, ou qualquer outra terapia de radiação externa dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo; indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis
• Recebeu tratamento com radionuclídeos (ou seja, iodo [I]-131 meta-iodo-benzil guanidina) dentro de 6 meses da primeira dose do tratamento do estudo
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Recebimento de qualquer outro tipo de agente experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito não se recuperou da linha de base ou CTCAE = < grau 1 da toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto alopecia e outros eventos adversos (EAs) não clinicamente significativos
• Teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,3 x LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito requer tratamento concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina, trombina ou inibidores do fator Xa ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel); aspirina em baixa dose (=< 81 mg/dia), varfarina em baixa dose (=< 1 mg/dia) e heparina profilática de baixo peso molecular (HBPM) são permitidos
• O sujeito requer tratamento concomitante crônico de indutores fortes do citocromo P450 família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva de São João)
• O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes: a. sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, b. hemoptise de >= 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, c. quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s)
• Tumor invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante
• Evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal (GI) (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus) ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe

• Doença significativa, intercorrente ou recente não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições: a. distúrbios cardiovasculares, incluindo: i. insuficiência cardíaca congestiva (CHF): New York Heart Association (NYHA) classe III (moderada) ou classe IV (grave) no momento da triagem, ii. hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial sustentada > 150 mm Hg sistólica, ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo, iii. qualquer história de síndrome do QT longo congênito, ou iv. qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo: angina pectoris instável, arritmias cardíacas clinicamente significativas, acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT] ou outro evento isquêmico), infarto do miocárdio ou evento tromboembólico que requer anticoagulação terapêutica (nota: indivíduos com filtro venoso [p. filtro de veia cava] não são elegíveis para este estudo)

  • Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo: i. qualquer um dos seguintes dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo: tumor intra-abdominal/metástases invadindo a mucosa gastrointestinal, úlcera péptica ativa (os pacientes devem estar completamente recuperados), doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), diverticulite , colecistite, colangite sintomática ou apendicite (o paciente deve estar completamente recuperado dessas condições), síndrome de má absorção; ii. qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo: fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica ou abscesso intra-abdominal (a resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe mesmo que o abscesso tenha ocorrido mais de 6 meses antes da primeira dose do tratamento em estudo); c. outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia do estudo, d. outros distúrbios clinicamente significativos, tais como: i. infecção ativa requerendo tratamento sistêmico dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, ii. ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, iii. história de transplante de órgãos, iv. hipotireoidismo descompensado concomitante ou disfunção da tireoide dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou v. cirurgia de grande porte dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo; a cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo; cirurgia menor dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo com cicatrização completa da ferida pelo menos 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo; indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis
• Incapaz de engolir comprimidos
• Um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo; três eletrocardiogramas (ECGs) devem ser realizados; se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for =< 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito
• Grávida ou amamentando
• Uma alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes da formulação do tratamento em estudo
• Incapaz ou relutante em cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoa designada
• Evidência dentro de 2 anos do início do tratamento do estudo de outra malignidade que exigiu tratamento sistêmico, exceto para câncer de pele não melanoma curado ou carcinoma cervical in situ curado
• Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo