Cabozantinib S-malat i behandling av pasienter med metastatiske feokromocytomer eller paragangliomer som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftelse av feokromocytom (PH)/paragangliom (PG)
• Lokalt avansert eller metastatisk sykdom som ikke er kirurgisk
• Pasienter innskrevet i hovedgrenen bør ha målbar sykdom; Pasienter med en overvekt av bensykdom som har små, ikke-målbare eller små målbare lesjoner andre enn bein, kan inkluderes etter hovedetterforskerens skjønn, i den eksplorative grenen av studien kun for pasienter med benmetastaser
• Progressiv sykdom per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 som bestemt av etterforskeren innen 12 måneder før studieregistrering
• Vurdering av alle kjente sykdomssteder, for eksempel ved CT-skanning, MR, benskanning etter behov og/eller FDG-PET-skanning innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Forventet levetid på minst 3 måneder
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3 uten støtte for kolonistimulerende faktor (innen 4 dager før første dose cabozantinib)
• Blodplater >= 100 000/mm^3 (innen 4 dager før den første dosen av cabozantinib)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (innen 4 dager før første dose av cabozantinib)
• Bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (for personer med kjent Gilberts sykdom, bilirubin =< 3,0 mg/dL) (innen 4 dager før den første dosen av cabozantinib)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (innen 4 dager før første dose cabozantinib)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min (for estimering av kreatininclearance bør Cockcroft- og Gault-ligningen brukes) (innen 4 dager før den første dosen av cabozantinib)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN (innen 4 dager før den første dosen av cabozantinib)
• Lipase < 2,0 x ULN og ingen radiologiske eller kliniske tegn på pankreatitt (innen 4 dager før den første dosen av cabozantinib)
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1 (innen 4 dager før første dose av cabozantinib)
• Serumfosfor, kalsium, kalium >= nedre normalgrense (LLN) (innen 4 dager før første dose cabozantinib)
• Serummagnesium >= 1,2 mg/dL (innen 4 dager før første dose av cabozantinib)
• Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og har signert det informerte samtykkedokumentet
• Seksuelt aktive pasienter (menn og kvinner) må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f.eks. kondom for menn eller kvinner) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), selv om de er orale. prevensjonsmidler brukes også; alle forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må godta å bruke både en barrieremetode og en andre prevensjonsmetode i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er)
• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved screening; kvinner i fertil alder inkluderer kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale; postmenopause er definert som amenoré >= 12 påfølgende måneder; merk: kvinner som har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer anses fortsatt å være i fertil alder hvis amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, ovariesuppresjon eller andre reversible årsaker

Ekskluderingskriterier:

• Fikk cytotoksisk kjemoterapi (inkludert undersøkelses cytotoksisk kjemoterapi) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) innen 3 uker, eller nitrosoureas/mitomycin C innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen
• Tidligere behandling med cabozantinib
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, eller annen ekstern strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling; personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert
• Mottatt radionuklidbehandling (dvs. jod [I]-131 meta-jod-benzylguanidin) innen 6 måneder etter den første dosen av studiebehandlingen
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Mottak av enhver annen type undersøkelsesmiddel innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
• Pasienten har ikke kommet seg til baseline eller CTCAE =< grad 1 fra toksisitet på grunn av alle tidligere terapier unntatt alopecia og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE)
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test >= 1,3 x laboratoriets ULN innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen
• Individet krever samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulanter som warfarin eller warfarin-relaterte midler, heparin, trombin eller faktor Xa-hemmere, eller antiplate-midler (f.eks. klopidogrel); lavdose aspirin (=< 81 mg/dag), lavdose warfarin (=< 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt
• Pasienten krever kronisk samtidig behandling av sterke cytokrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) indusere (f.eks. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital og St.
• Emnet har opplevd noe av følgende: a. klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen, b. hemoptyse av >= 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen, c. andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
• Radiografisk bevis på kaviterende lungelesjon(er)
• Tumor som invaderer eller omslutter noen større blodårer
• Bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen (øsofagus, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial svulst innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib

• Ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander: a. kardiovaskulære lidelser inkludert: i. kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening, ii. samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk > 150 mm Hg systolisk, eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen, iii. noen historie med medfødt lang QT-syndrom, eller iv. noe av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen: ustabil angina pectoris, klinisk signifikante hjertearytmier, hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep [TIA] eller annen iskemisk hendelse), hjerteinfarkt eller tromboembolisk hendelse som krever terapeutisk antikoagulasjon (merk: forsøkspersoner med et venefilter [f.eks. vena cava filter] er ikke kvalifisert for denne studien)

  • Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert: i. noe av følgende innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen: intraabdominal svulst/metastaser som invaderer GI-slimhinnen, aktiv magesårsykdom (pasienter må være fullstendig friske), inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt , kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse (pasienten må være fullstendig frisk fra disse tilstandene), malabsorpsjonssyndrom; ii. noe av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen: abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon, eller intraabdominal abscess (fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før oppstart av behandling med cabozantinib selv om abscessen oppsto mer enn 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen); c. andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse, inkludert plassering av perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rør innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen, d. andre klinisk signifikante lidelser som: i. aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen, ii. alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen, iii. historie med organtransplantasjon, iv. samtidig ukompensert hypotyreose eller skjoldbrusk dysfunksjon innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen, eller v. større operasjon innen 12 uker før første dose studiebehandling; fullstendig sårheling fra større operasjon må ha skjedd 1 måned før første dose av studiebehandlingen; mindre kirurgi innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen med fullstendig sårheling minst 10 dager før den første dosen av studiebehandlingen; personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert
• Kan ikke svelge tabletter
• Et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen; tre elektrokardiogrammer (EKG) må utføres; hvis gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF er =< 500 msek, oppfyller emnet kvalifisering i denne forbindelse
• Gravid eller ammende
• En tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringen
• Ikke i stand til eller villige til å følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med etterforskeren eller utpekt
• Bevis innen 2 år etter start av studiebehandling av en annen malignitet som krevde systemisk behandling bortsett fra helbredet ikke-melanom hudkreft eller helbredet in situ cervical carcinom
• Enhver annen alvorlig akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens vurdering, ville ha gjort pasienten uegnet for å delta i denne studien