Cabozantinib S-malat vid behandling av patienter med metastaserande feokromocytom eller paragangliom som inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekräftelse av feokromocytom (PH)/paragangliom (PG)
• Lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom som inte är mottaglig för kirurgi
• Patienter inskrivna i huvudgrenen bör ha mätbar sjukdom; patienter med en övervägande bensjukdom som har små, icke-mätbara eller små mätbara lesioner andra än ben, kan inkluderas enligt huvudutredarens bedömning, i den explorativa grenen av studien endast för patienter med benmetastaser
• Progressiv sjukdom per respons utvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1 som fastställts av utredaren inom de 12 månaderna före studieregistreringen
• Bedömning av alla kända sjukdomsställen, t.ex. genom CT-skanning, MRI, benskanning efter behov och/eller FDG-PET-skanning inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Förväntad livslängd på minst 3 månader
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3 utan stöd för kolonistimulerande faktor (inom 4 dagar före den första dosen av cabozantinib)
• Trombocyter >= 100 000/mm^3 (inom 4 dagar före den första dosen av cabozantinib)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (inom 4 dagar före den första dosen av cabozantinib)
• Bilirubin =< 1,5 x den övre normalgränsen (ULN) (för patienter med känd Gilberts sjukdom, bilirubin =< 3,0 mg/dL) (inom 4 dagar före den första dosen av cabozantinib)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (inom 4 dagar före den första dosen av cabozantinib)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min (för uppskattning av kreatininclearance bör Cockcrofts och Gault-ekvationen användas) (inom 4 dagar före den första dosen av cabozantinib)
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 3,0 x ULN (inom 4 dagar före den första dosen av cabozantinib)
• Lipas < 2,0 x ULN och inga röntgenologiska eller kliniska tecken på pankreatit (inom 4 dagar före den första dosen av cabozantinib)
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =< 1 (inom 4 dagar före den första dosen av cabozantinib)
• Serumfosfor, kalcium, kalium >= nedre normalgräns (LLN) (inom 4 dagar före den första dosen av cabozantinib)
• Serummagnesium >= 1,2 mg/dL (inom 4 dagar före den första dosen av cabozantinib)
• Kan förstå och följa protokollkraven och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke
• Sexuellt aktiva patienter (män och kvinnor) måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, även om det är oralt. preventivmedel används också; alla försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda både en barriärmetod och en andra preventivmetod under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet/läkemedlen.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening; kvinnor i fertil ålder inkluderar kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausala; postmenopaus definieras som amenorré >= 12 månader i följd; Obs: kvinnor som har varit amenorré i 12 månader eller mer anses fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, äggstockssuppression eller någon annan reversibel orsak

Exklusions kriterier:

• Fick cytotoxisk kemoterapi (inklusive cytotoxisk kemoterapi under utredning) eller biologiska medel (t.ex. cytokiner eller antikroppar) inom 3 veckor, eller nitrosoureas/mitomycin C inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Tidigare behandling med cabozantinib
• Strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, eller någon annan extern strålbehandling inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen; försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade
• Mottagit radionuklidbehandling (dvs. jod [I]-131 meta-jod-bensylguanidin) inom 6 månader efter den första dosen av studiebehandlingen
• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Mottagande av någon annan typ av prövningsmedel inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Patienten har inte återhämtat sig till baseline eller CTCAE =< grad 1 från toxicitet på grund av alla tidigare terapier förutom alopeci och andra icke-kliniskt signifikanta biverkningar (AE)
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test >= 1,3 x laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Patienten kräver samtidig behandling, i terapeutiska doser, med antikoagulanter såsom warfarin eller warfarinrelaterade medel, heparin, trombin eller faktor Xa-hämmare, eller trombocythämmande medel (t.ex. klopidogrel); lågdos aspirin (=< 81 mg/dag), lågdos warfarin (=< 1 mg/dag) och profylaktiskt lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtna
• Patienten kräver kronisk samtidig behandling av stark cytokrom P450 familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) inducerare (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital och johannesört).
• Försökspersonen har upplevt något av följande: a. kliniskt signifikant gastrointestinal blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen, b. hemoptys av >= 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen, c. andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
• Röntgenbevis på kaviterande pulmonell lesion(er)
• Tumör som invaderar eller omsluter några större blodkärl
• Bevis på tumör som invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib

• Okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd: a. kardiovaskulära störningar inklusive: i. kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening, ii. samtidig okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck > 150 mm Hg systoliskt, eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen, iii. någon historia av medfött långt QT-syndrom, eller iv. något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen: instabil angina pectoris, kliniskt signifikanta hjärtarytmier, stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA] eller annan ischemisk händelse), hjärtinfarkt eller tromboembolisk händelse som kräver terapeutisk antikoagulering (obs: försökspersoner med ett venfilter [t.ex. vena cava filter] är inte kvalificerade för denna studie)

  • Gastrointestinala störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive: i. något av följande inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen: intraabdominal tumör/metastaser som invaderar GI-slemhinnan, aktiv magsårsjukdom (patienter måste vara helt återställda), inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), divertikulit , kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation (patienten måste vara helt återställd från dessa tillstånd), malabsorptionssyndrom; ii. något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen: bukfistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller obstruktion i magsäcken, eller intraabdominal abscess (fullständig upplösning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandling påbörjas med cabozantinib även om abscessen inträffade mer än 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen); c. andra störningar förknippade med en hög risk för fistelbildning inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) slangplacering inom 3 månader före den första dosen av studieterapin, d. andra kliniskt signifikanta störningar såsom: i. aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, ii. allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, iii. historia av organtransplantation, iv. samtidig okompenserad hypotyreos eller sköldkörteldysfunktion inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, eller v. större operation inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen; fullständig sårläkning från en större operation måste ha skett 1 månad före den första dosen av studiebehandlingen; mindre operation inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen med fullständig sårläkning minst 10 dagar före den första dosen av studiebehandlingen; försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade
• Kan inte svälja tabletter
• Ett korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen; tre elektrokardiogram (EKG) måste utföras; om genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är =< 500 msek, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende
• Gravid eller ammar
• En tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringen
• Kan eller vill inte följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren eller utsedda
• Bevis inom 2 år efter starten av studiebehandlingen av en annan malignitet som krävde systemisk behandling förutom botad icke-melanom hudcancer eller botad in situ livmoderhalscancer
• Alla andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som, enligt utredarens bedömning, skulle ha gjort patienten olämplig för att delta i denna studie