Cabozantinib S-malát v léčbě pacientů s metastatickými feochromocytomy nebo paragangliomy, které nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Histologické potvrzení feochromocytomu (PH)/paragangliomu (PG)
• Lokálně pokročilé nebo metastazující onemocnění nepodléhající operaci
• Pacienti zařazení do hlavní větve by měli mít měřitelné onemocnění; pacienti s převažujícím onemocněním kostí, kteří mají malé, neměřitelné nebo malé měřitelné léze jiné než kost, mohou být podle uvážení hlavního zkoušejícího zařazeni do průzkumné větve studie pouze pro pacienty s kostními metastázami
• Progresivní onemocnění na odpověď Kritéria hodnocení u solidních nádorů (RECIST) 1.1, jak bylo stanoveno zkoušejícím během 12 měsíců před zařazením do studie
• Vyšetření všech známých míst onemocnění, např. pomocí CT skenu, MRI, kostního skenu podle potřeby a/nebo FDG-PET skenu během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 bez podpory faktoru stimulujícího kolonie (během 4 dnů před první dávkou cabozantinibu)
• Krevní destičky >= 100 000/mm^3 (během 4 dnů před první dávkou cabozantinibu)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (během 4 dnů před první dávkou cabozantinibu)
• Bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (u subjektů se známou Gilbertovou chorobou bilirubin = < 3,0 mg/dl) (během 4 dnů před první dávkou cabozantinibu)
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl (během 4 dnů před první dávkou cabozantinibu)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) >= 50 ml/min (pro odhad clearance kreatininu je třeba použít Cockcroftovu a Gaultovu rovnici) (do 4 dnů před první dávkou cabozantinibu)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) = < 3,0 x ULN (během 4 dnů před první dávkou cabozantinibu)
• Lipáza < 2,0 x ULN a žádné radiologické nebo klinické známky pankreatitidy (během 4 dnů před první dávkou cabozantinibu)
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) = < 1 (během 4 dnů před první dávkou cabozantinibu)
• Sérový fosfor, vápník, draslík >= dolní hranice normálu (LLN) (do 4 dnů před první dávkou cabozantinibu)
• Sérový hořčík >= 1,2 mg/dl (během 4 dnů před první dávkou cabozantinibu)
• Je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu
• Sexuálně aktivní pacienti (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), a to i v případě perorálního používají se také antikoncepce; všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků)
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test; ženy ve fertilním věku zahrnují ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální; postmenopauza je definována jako amenorea >= 12 po sobě jdoucích měsíců; poznámka: ženy, které mají amenoreu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, ovariální supresí nebo jiným reverzibilním důvodem

Kritéria vyloučení:

• Přijatá cytotoxická chemoterapie (včetně zkoumané cytotoxické chemoterapie) nebo biologická činidla (např. cytokiny nebo protilátky) během 3 týdnů nebo nitrosomočoviny/mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Předchozí léčba cabozantinibem
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakákoli jiná externí radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby; subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou způsobilé
• Přijatá radionuklidová úprava (tj. jod [I]-131 meta-jod-benzylguanidin) do 6 měsíců od první dávky studijní léčby
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby
• Příjem jakéhokoli jiného typu zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
• Subjekt se nezotavil na výchozí hodnotu nebo CTCAE =< stupeň 1 z toxicity v důsledku všech předchozích terapií kromě alopecie a dalších neklinicky významných nežádoucích účinků (AE)
• Test protrombinového času (PT)/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) >= 1,3 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
• Subjekt vyžaduje současnou léčbu v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin nebo činidla příbuzná warfarinu, heparin, trombin nebo inhibitory faktoru Xa nebo antiagregační činidla (např. klopidogrel); jsou povoleny nízké dávky aspirinu (=< 81 mg/den), nízké dávky warfarinu (=< 1 mg/den) a profylaktický nízkomolekulární heparin (LMWH)
• Subjekt vyžaduje chronickou souběžnou léčbu silnými induktory cytochromu P450 rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4) (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalku tečkovanou)
• Subjekt zažil cokoli z následujícího: a. klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby, b. hemoptýza >= 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby, c. jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Rentgenový důkaz kavitující plicní léze (lézí)
• Nádor napadající nebo obalující jakoukoli větší krevní cévu
• Důkaz nádoru pronikajícího do gastrointestinálního (GI) traktu (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu

• Nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů: a. kardiovaskulární poruchy včetně: i. městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (závažné) v době screeningu, ii. souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý krevní tlak > 150 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby, iii. jakákoliv anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo iv. kterýkoli z následujících v průběhu 6 měsíců před první dávkou studijní léčby: nestabilní angina pectoris, klinicky významné srdeční arytmie, cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA] nebo jiné ischemické příhody), infarkt myokardu nebo tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (pozn.: subjekty s žilním filtrem [např. vena cava filter] nejsou způsobilí pro tuto studii)

  • Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně: i. kterýkoli z následujících v průběhu 28 dnů před první dávkou studijní léčby: nitrobřišní nádor/metastázy napadající GI sliznici, aktivní peptický vřed (pacienti musí být zcela uzdraveni), zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida , cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida (pacient se musí z těchto stavů zcela zotavit), malabsorpční syndrom; ii. během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby: abdominální píštěl, gastrointestinální perforace, obstrukce střev nebo obstrukce vývodu žaludku nebo nitrobřišní absces (úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby přípravkem cabozantinib, i když se absces objevil více než 6 měsíců před první dávkou hodnocené léčby); C. jiné poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle včetně umístění perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) během 3 měsíců před první dávkou studijní terapie, d. jiné klinicky významné poruchy, jako jsou: i. aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 28 dnů před první dávkou studijní léčby, ii. závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby, iii. anamnéza transplantace orgánů, iv. souběžná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou hodnocené léčby nebo v. velký chirurgický výkon během 12 týdnů před první dávkou hodnocené léčby; k úplnému zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku muselo dojít 1 měsíc před první dávkou studijní léčby; menší chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou studijní léčby s úplným zhojením ran alespoň 10 dní před první dávkou studijní léčby; subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou způsobilé
• Tablety nelze spolknout
• Korigovaný QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 28 dnů před první dávkou studijní léčby; musí být provedeny tři elektrokardiogramy (EKG); pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF =< 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost
• Těhotné nebo kojící
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky lékové formulace studie
• Neschopnost nebo ochotu dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou
• Důkaz do 2 let od zahájení studie o léčbě jiné malignity, která vyžadovala systémovou léčbu s výjimkou vyléčené nemelanomové rakoviny kůže nebo vyléčeného in situ karcinomu děložního hrdla
• Jakýkoli jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormalita, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie