Cabozantinib S-malato nel trattamento di pazienti con feocromocitomi metastatici o paragangliomi che non possono essere rimossi chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Conferma istologica di feocromocitoma (PH)/paraganglioma (PG)
• Malattia localmente avanzata o metastatica non suscettibile di intervento chirurgico
• I pazienti arruolati nel ramo principale devono avere una malattia misurabile; i pazienti con una predominanza di malattia ossea che hanno lesioni piccole, non misurabili o piccole misurabili diverse dall'osso, possono essere inclusi a discrezione del ricercatore principale, nel ramo esplorativo dello studio solo per i pazienti con metastasi ossee
• Malattia progressiva secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 come determinato dallo sperimentatore entro i 12 mesi precedenti l'arruolamento nello studio
• Valutazione di tutti i siti noti della malattia, ad es. mediante TAC, risonanza magnetica, scintigrafia ossea, se del caso, e/o scansione FDG-PET entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 senza supporto del fattore stimolante le colonie (entro 4 giorni prima della prima dose di cabozantinib)
• Piastrine >= 100.000/mm^3 (entro 4 giorni prima della prima dose di cabozantinib)
• Emoglobina >= 9 g/dL (nei 4 giorni precedenti la prima dose di cabozantinib)
• Bilirubina = < 1,5 x il limite superiore della norma (ULN) (per soggetti con malattia di Gilbert nota, bilirubina = < 3,0 mg/dL) (entro 4 giorni prima della prima dose di cabozantinib)
• Albumina sierica >= 2,8 g/dl (entro 4 giorni prima della prima dose di cabozantinib)
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) >= 50 mL/min (per la stima della clearance della creatinina, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault) (entro 4 giorni prima della prima dose di cabozantinib)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 3,0 x ULN (entro 4 giorni prima della prima dose di cabozantinib)
• Lipasi < 2,0 x ULN e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite (nei 4 giorni precedenti la prima dose di cabozantinib)
• Rapporto proteine/creatinina urinaria (UPCR) =< 1 (entro 4 giorni prima della prima dose di cabozantinib)
• Fosforo, calcio, potassio sierici >= limite inferiore della norma (LLN) (entro 4 giorni prima della prima dose di cabozantinib)
• Magnesio sierico >= 1,2 mg/dL (entro 4 giorni prima della prima dose di cabozantinib)
• Capace di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato
• I pazienti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se orale si usano anche contraccettivi; tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening; le donne in età fertile includono donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa; la postmenopausa è definita come amenorrea >= 12 mesi consecutivi; nota: le donne che sono state amenorreiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, soppressione ovarica o qualsiasi altra ragione reversibile

Criteri di esclusione:

• Ha ricevuto chemioterapia citotossica (compresa la chemioterapia citotossica sperimentale) o agenti biologici (ad es. citochine o anticorpi) entro 3 settimane o nitrosourea/mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Precedente trattamento con cabozantinib
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia esterna entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; i soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili
• Ricevuto trattamento con radionuclidi (es. iodio [I]-131 meta-iodo-benzil guanidina) entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento in studio
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Ricezione di qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto non si è ripreso al basale o CTCAE =< grado 1 dalla tossicità dovuta a tutte le terapie precedenti ad eccezione dell'alopecia e di altri eventi avversi non clinicamente significativi (AE)
• Test del tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) o del tempo di tromboplastina parziale (PTT) >= 1,3 x l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti warfarin-correlati, eparina, inibitori della trombina o del Fattore Xa, o agenti antipiastrinici (es. clopidogrel); sono consentiti aspirina a basso dosaggio (=< 81 mg/giorno), warfarin a basso dosaggio (=< 1 mg/giorno) ed eparina profilattica a basso peso molecolare (LMWH)
• Il soggetto necessita di un trattamento concomitante cronico di forti induttori del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erba di San Giovanni)
• Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni: a. sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio, b. emottisi >= 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio, c. qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti
• Tumore che invade o avvolge i principali vasi sanguigni
• Evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (GI) (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib

• Malattia incontrollata, significativa intercorrente o recente, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni: a. disturbi cardiovascolari tra cui: i. insufficienza cardiaca congestizia (CHF): classe New York Heart Association (NYHA) III (moderata) o classe IV (grave) al momento dello screening, ii. ipertensione incontrollata concomitante definita come pressione arteriosa sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio, iii. qualsiasi storia di sindrome del QT lungo congenita, o iv. uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio: angina pectoris instabile, aritmie cardiache clinicamente significative, ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA] o altro evento ischemico), infarto miocardico o evento tromboembolico che richieda terapia anticoagulante (nota: soggetti con filtro venoso [es. vena cava filter] non sono eleggibili per questo studio)

  • Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui: i. uno qualsiasi dei seguenti entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio: tumore intra-addominale/metastasi che invadono la mucosa gastrointestinale, ulcera peptica attiva (i pazienti devono essere completamente guariti), malattia infiammatoria intestinale (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite , colecistite, colangite sintomatica o appendicite (il paziente deve essere completamente guarito da queste condizioni), sindrome da malassorbimento; ii. uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio: fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico o ascesso intra-addominale (la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio); C. altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole incluso il posizionamento del tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) entro 3 mesi prima della prima dose della terapia in studio, d. altri disturbi clinicamente significativi quali: i. infezione attiva che richieda un trattamento sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, ii. ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, iii. storia del trapianto di organi, iv. concomitante ipotiroidismo non compensato o disfunzione tiroidea entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, o v. intervento chirurgico maggiore entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; la completa guarigione della ferita da intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio; intervento chirurgico minore entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio con guarigione completa della ferita almeno 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; i soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• Incapace di deglutire le compresse
• Un intervallo QT corretto calcolato mediante la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; devono essere eseguiti tre elettrocardiogrammi (ECG); se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è =< 500 msec, il soggetto soddisfa l'idoneità a tale riguardo
• Incinta o allattamento
• Un'allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti della formulazione del trattamento in studio
• Incapace o riluttante a rispettare il protocollo dello studio o cooperare pienamente con lo sperimentatore o il designato
• Evidenza entro 2 anni dall'inizio del trattamento in studio di un altro tumore maligno che ha richiesto un trattamento sistemico ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma curato o del carcinoma cervicale in situ curato
• Qualsiasi altra grave condizione medica o psichiatrica acuta o cronica o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, avrebbe reso il paziente inadatto per l'ingresso in questo studio