L'utilisation de la ceftaroline comme prophylaxie chirurgicale en chirurgie avec risque d'infection à SARM (PREVTAROLINE)

L'étude est une étude randomisée en double aveugle comparant la ceftaroline au traitement standard de soins avec la céfazoline et la vancomycine comme prophylaxie chirurgicale pour les chirurgies orthopédiques et cardiaques à haut risque. Les participants à l'étude seront recrutés parmi ceux qui subissent une chirurgie cardiothoracique impliquant une sternotomie et ceux qui subissent un remplacement prothétique de l'articulation de la hanche ou du genou. Les patients consentants seront randomisés 2:1 pour recevoir soit de la ceftaroline, soit de la céfazoline/vancomycine. Cette étude sera réalisée en aveugle par l'utilisation de perfusions de vancomycine placebo et de perfusions de céphalosporine placebo. Les participants à l'étude seront recrutés à partir de 2 populations de patients ; ceux qui subissent une chirurgie cardiothoracique avec sternotomie et ceux qui subissent un remplacement prothétique de l'articulation de la hanche ou du genou.

Les sujets seront identifiés par le service de chirurgie primaire. Les sujets adultes de 18 ans et plus seront informés de l'étude et, s'ils sont d'accord, seront interrogés par un coordinateur de l'étude qui expliquera l'étude et les procédures d'étude et déterminera l'éligibilité. Un consentement éclairé sera obtenu des participants potentiels. L'inscription et le consentement peuvent être obtenus jusqu'à sept jours avant la chirurgie.

Les participants consentants auront une anamnèse détaillée réalisée avec une référence particulière aux infections chirurgicales antérieures, aux facteurs de risque tels que le diabète, le tabagisme, les infections cutanées antérieures et l'obésité. Les participants subiront un examen physique. Les patients seront évalués pour la colonisation des narines par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) conformément à la procédure standard du chirurgien principal. Les patients identifiés comme positifs pour la colonisation par le SARM seront décolonisés avec de la mupirocine. Les participantes subiront un test sérique de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) pour exclure une grossesse.

Les participants consentants seront randomisés 2:1 pour recevoir soit de la ceftaroline, soit de la céfazoline/vancomycine, le régime actuel pour les personnes à haut risque. La randomisation sera effectuée par une personne en aveugle à l'aide d'un programme de randomisation. Au sein de chaque groupe, les participants seront répartis selon le ratio 2:1.

Le jour de la chirurgie, tous les patients seront évalués pour les changements dans les antécédents médicaux, les signes vitaux enregistrés et les prélèvements de narines bilatéraux obtenus pour le dépistage des staphylocoques pour le SARM et le portage de Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (MSSA). Tous les patients recevront un essuie-tout préopératoire du site opératoire avec de la chlorhexidine et une préparation cutanée chirurgicale de chlorhexidine/alcool (Duraprep).

Les participants consentants recevront deux perfusions en aveugle. Les perfusions de l'étude seront préparées par un pharmacien non aveugle pour correspondre aux médicaments actifs. Le placebo et le médicament à l'étude seront assortis en volume et en apparence. Le dosage de la vancomycine et de la céfazoline sera basé sur le poids jusqu'à 120 kg à 15 mg/kg et 25 mg/kg respectivement. la ceftaroline sera administrée à une dose de 600 mg chez les personnes dont la clairance de la créatinine estimée est supérieure à 50 ml/min et de 400 mg chez celles dont la clairance de la créatinine est de 30 à 50 ml/min. La vancomycine ou le placebo1 seront commencés 120 minutes avant l'incision et terminés dans les 60 minutes avant la chirurgie. La céfazoline ou la ceftaroline sera commencée 60 minutes avant la chirurgie et terminée 30 minutes avant l'incision. Chaque participant recevra ainsi 2 perfusions à T-120 et T-60 minutes à partir de l'incision cutanée.

Les patients seront redosés avec des antibiotiques entre 1,5 et 2 demi-vies (céfazoline ou ceftaroline à 4 heures après l'incision cutanée et vancomycine/placebo 1 à 12 heures) dans les procédures prolongées. Une dose postopératoire de céfazoline/ceftraroline sera administrée en salle de réveil 4 heures après l'incision cutanée pour les patients qui n'ont pas été redosés pendant la procédure pour les procédures orthopédiques et 2 doses seront administrées pour les procédures cardiothoraciques.

Sous-étude pharmacocinétique :

En raison de la variation de la pharmacocinétique précédemment identifiée pour les patients subissant une circulation extracorporelle, nous effectuerons une analyse pharmacocinétique sur un sous-ensemble de 50 patients dans le bras de chirurgie cardiaque de l'étude pour permettre des données sur au moins 30 patients recevant de la ceftaroline. Des échantillons de plasma seront prélevés au début de la perfusion (temps = 0, échantillon n° 1), à la fin de la perfusion (temps = 30 minutes, échantillon n° 2), 15 minutes après la perfusion (échantillon n° 3), au moment de l'incision cutanée (Échantillon n° 4) au début de la circulation extracorporelle (PCB) (Échantillon n° 5), à la fin de la CPB (Échantillon n° 6) et au moment de la fermeture de la peau (Échantillon n° 7). Les échantillons seront analysés par chromatographie liquide à haute pression (HPLC) pour déterminer les niveaux de ceftaroline à l'aide d'étalons de plasma connus avec des contrôles de qualité appropriés.

Les patients subiront une inspection de la plaie par le personnel de l'étude avant leur sortie de l'hôpital. Des cultures microbiologiques seront obtenues à partir de toutes les infections du site opératoire. Tous les isolats seront signalés. Les patients seront interrogés et examinés au jour 30 pour la présence de signes d'infection du site opératoire sur n'importe quel site opératoire. Les sujets seront interrogés sur la présence de fièvre, de rougeur ou de drainage ou d'autres manifestations d'infection. Les résultats de l'examen physique par l'équipe chirurgicale lors des visites postopératoires précédentes seront examinés et corrélés avec les données obtenues du sujet. Le critère d'évaluation principal sera le développement d'une infection du site opératoire dans les 30 jours suivant la chirurgie.

Taux d'infection du site opératoire sur 30 jours au niveau du site chirurgical principal ou de tout site chirurgical éloigné (par ex. site donneur de veine pour les procédures CABG) sera utilisé comme principale mesure de résultat. Les infections du site opératoire seront caractérisées comme superficielles (au-dessus du fascia) ou complexes (profondes (s'étendant sous le fascia) et impliquant des organes). Les critères d'évaluation secondaires enregistrés comprendront (i) d'autres infections, à savoir. pulmonaire, UTI, liée à la ligne) ; (ii) lié à la drogue, à savoir, éruption cutanée, démangeaisons ; et (iii) nausées, vomissements et (iiii) retour en salle d'opération.