Het gebruik van ceftaroline als chirurgische profylaxe bij operaties met risico op MRSA-infectie (PREVTAROLINE)

De studie is een gerandomiseerde dubbelblinde studie waarin ceftaroline wordt vergeleken met standaardbehandeling met cefazoline en vancomycine als chirurgische profylaxe voor orthopedische en hartoperaties met een hoog risico. Deelnemers aan de studie zullen worden ingeschreven van degenen die een cardiothoracale operatie ondergaan met sternotomie en degenen die een gewrichtsprothese van heup of knie ondergaan. Patiënten die hiermee instemmen, worden 2:1 gerandomiseerd om ofwel ceftaroline ofwel cefazoline/vancomycine te krijgen. Deze studie zal worden geblindeerd door het gebruik van placebo-vancomycine-infusies en placebo-cefalosporine-infusies. Studiedeelnemers zullen worden ingeschreven uit 2 patiëntenpopulaties; degenen die een cardiothoracale operatie met sternotomie ondergaan en degenen die een gewrichtsprothese van heup of knie ondergaan.

Onderwerpen worden geïdentificeerd door de primaire chirurgische dienst. Volwassen proefpersonen van 18 jaar en ouder zullen op de hoogte worden gebracht van het onderzoek en, indien gewenst, worden geïnterviewd door een studiecoördinator die het onderzoek en de studieprocedures zal toelichten en zal bepalen of ze in aanmerking komen. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van potentiële deelnemers. Inschrijving en toestemming kunnen tot zeven dagen voorafgaand aan de operatie worden verkregen.

Toegestane deelnemers zullen een gedetailleerde geschiedenis laten uitvoeren met bijzondere verwijzing naar eerdere chirurgische infecties, risicofactoren zoals diabetes, roken, eerdere huidinfecties en obesitas. De deelnemers ondergaan een lichamelijk onderzoek. Patiënten zullen worden beoordeeld op kolonisatie van neusgaten met methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) volgens de standaardprocedure van de primaire chirurg. Patiënten die positief zijn bevonden voor MRSA-kolonisatie zullen worden gedekoloniseerd met mupirocine. Vrouwelijke deelnemers zullen een serum beta-humaan choriongonadotrofine (HCG) assay laten uitvoeren om zwangerschap uit te sluiten.

Toegestane deelnemers worden 2:1 gerandomiseerd om ceftaroline of cefazoline/vancomycine te krijgen, het huidige regime voor personen met een hoog risico. Randomisatie zal worden uitgevoerd door een geblindeerde persoon met behulp van een randomisatieprogramma. Binnen elke groep worden de deelnemers verdeeld in de verhouding 2:1.

Op de dag van de operatie worden alle patiënten beoordeeld op veranderingen in de medische geschiedenis, worden vitale functies geregistreerd en worden bilaterale neusuitstrijkjes verkregen voor stafylokokkenscreening op dragerschap van zowel MRSA als methicillinegevoelige Staphylococcus aureus (MSSA). Alle patiënten krijgen preoperatief een handdoek van de operatieplaats met chloorhexidine en een chirurgisch huidpreparaat van chloorhexidine/alcohol (Duraprep).

Toegestane deelnemers krijgen twee geblindeerde infusies. Studie-infusies zullen worden bereid door een niet-geblindeerde apotheker om overeen te komen met de actieve medicatie. Placebo en studiemedicatie worden qua volume en uiterlijk op elkaar afgestemd. De dosering van vancomycine en cefazoline is gebaseerd op het gewicht tot 120 kg bij respectievelijk 15 mg/kg en 25 mg/kg. ceftaroline zal worden toegediend in een dosis van 600 mg bij personen met een geschatte creatinineklaring van meer dan 50 ml/min en 400 mg bij personen met een creatinineklaring van 30-50 ml/min. Vancomycine of placebo1 wordt 120 minuten vóór de incisie gestart en binnen 60 minuten vóór de operatie voltooid. De cefazoline of ceftaroline wordt 60 minuten voor de operatie gestart en 30 minuten voor de incisie voltooid. Elke deelnemer krijgt dus 2 infusies op T-120 en T-60 minuten vanaf het moment van huidincisie.

Bij langdurige procedures krijgen patiënten opnieuw antibiotica toegediend met een halfwaardetijd van 1,5 tot 2 (cefazoline of ceftaroline 4 uur na huidincisie en vancomycine/placebo 1 om 12 uur). Een postoperatieve dosis cefazoline/ceftraroline zal worden gegeven in de verkoeverkamer 4 uur na de huidincisie voor die patiënten die tijdens de procedure niet opnieuw zijn behandeld voor orthopedische procedures en 2 doses zullen worden toegediend voor cardiothoracale procedures.

Farmacokinetische deelstudie:

Vanwege de variatie in de farmacokinetiek die eerder werd geïdentificeerd voor patiënten die extracorporale circulatie ondergaan, zullen we een farmacokinetische analyse uitvoeren op een subgroep van 50 patiënten in de hartchirurgische arm van de studie om gegevens mogelijk te maken van ten minste 30 patiënten die ceftaroline krijgen. Plasmamonsters worden verzameld aan het begin van de infusie (tijd = 0, monster #1), einde van de infusie (tijd = 30 minuten, monster #2), 15 minuten na infusie (monster #3), op het moment van huidincisie (Monster nr. 4) bij aanvang van cardiopulmonale bypass (CPB) (Monster nr. 5), bij voltooiing van CPB (Monster nr. 6) en op het moment van sluiting van de huid (Monster nr. 7). Monsters zullen worden geanalyseerd met hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC) om de ceftarolinespiegels te bepalen met behulp van bekende plasmastandaarden met geschikte kwaliteitscontroles.

Patiënten ondergaan een wondinspectie door onderzoekspersoneel voorafgaand aan ontslag uit het ziekenhuis. Van alle postoperatieve wondinfecties worden microbiologische culturen verkregen. Alle isolaten worden gerapporteerd. Patiënten zullen op dag 30 worden geïnterviewd en onderzocht op de aanwezigheid van bewijs van infectie op de operatieplaats op elke operatieplaats. Onderwerpen zullen worden ondervraagd met betrekking tot de aanwezigheid van koorts, roodheid of drainage of andere manifestaties van infectie. Bevindingen van lichamelijk onderzoek door het chirurgisch team tijdens eerdere postoperatieve bezoeken zullen worden beoordeeld en gecorreleerd met de gegevens die van de proefpersoon zijn verkregen. Het primaire eindpunt is de ontwikkeling van een postoperatieve wondinfectie binnen 30 dagen na de operatie.

Percentage postoperatieve wondinfecties na 30 dagen op de primaire plaats van de operatie of op een afgelegen plaats van de operatie (bijv. aderdonorsite voor CABG-procedures) zal worden gebruikt als de belangrijkste uitkomstmaat. Chirurgische wondinfecties zullen worden gekarakteriseerd als oppervlakkig (boven de fascia) of complex (diep (zich uitstrekkend onder de fascia) en waarbij organen betrokken zijn). Secundaire eindpunten die worden geregistreerd omvatten (i) andere infecties, namelijk. pulmonaal, urineweginfectie, lijngerelateerd); (ii) Geneesmiddelgerelateerd, namelijk huiduitslag, jeuk; en (iii) misselijkheid, braken en (iii) terugkeren naar OK.