L'uso di ceftarolina come profilassi chirurgica in chirurgia con rischio di infezione da MRSA (PREVTAROLINE)

Lo studio è uno studio randomizzato in doppio cieco che confronta ceftarolina con la terapia standard con cefazolina e vancomicina come profilassi chirurgica per interventi chirurgici ortopedici e cardiaci ad alto rischio. I partecipanti allo studio saranno arruolati tra quelli sottoposti a chirurgia cardiotoracica che coinvolge sternotomia e quelli sottoposti a sostituzione protesica dell'articolazione dell'anca o del ginocchio. I pazienti consenzienti saranno randomizzati 2:1 per ricevere ceftarolina o cefazolina/vancomicina. Questo studio sarà accecato dall'uso di infusioni di vancomicina placebo e infusioni di cefalosporina placebo. I partecipanti allo studio saranno arruolati da 2 popolazioni di pazienti; quelli sottoposti a chirurgia cardiotoracica con sternotomia e quelli sottoposti a sostituzione protesica dell'articolazione dell'anca o del ginocchio.

I soggetti saranno identificati dal servizio chirurgico primario. I soggetti adulti di età pari o superiore a 18 anni saranno informati dello studio e, se d'accordo, saranno intervistati da un coordinatore dello studio che spiegherà lo studio e le procedure di studio e ne determinerà l'ammissibilità. Il consenso informato sarà ottenuto dai potenziali partecipanti. L'arruolamento e il consenso possono essere ottenuti fino a sette giorni prima dell'intervento.

I partecipanti autorizzati avranno una storia dettagliata eseguita con particolare riferimento a precedenti infezioni chirurgiche, fattori di rischio come diabete, fumo, precedenti infezioni cutanee e obesità. I partecipanti saranno sottoposti a un esame fisico. I pazienti saranno valutati per la colonizzazione delle narici con Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) secondo la procedura standard del chirurgo primario. I pazienti identificati come positivi alla colonizzazione da MRSA saranno decolonizzati con mupirocina. Le partecipanti di sesso femminile verranno sottoposte a un dosaggio della beta-gonadotropina corionica umana (HCG) sierica per escludere la gravidanza.

I partecipanti autorizzati saranno randomizzati 2:1 per ricevere ceftarolina o cefazolina/vancomicina, l'attuale regime per gli individui ad alto rischio. La randomizzazione verrà eseguita da un individuo in cieco utilizzando un programma di randomizzazione. All'interno di ogni gruppo, i partecipanti saranno assegnati nel rapporto 2:1.

Il giorno dell'intervento, tutti i pazienti saranno valutati per i cambiamenti nella storia medica, segni vitali registrati e tamponi bilaterali delle narici ottenuti per lo screening dello stafilococco sia per MRSA che per portatori di Staphylococcus aureus (MSSA) meticillino-sensibile. Tutti i pazienti riceveranno una spugnatura preoperatoria del sito operatorio con clorexidina e una preparazione chirurgica della pelle di clorexidina/alcool (Duraprep).

I partecipanti autorizzati riceveranno due infusioni in cieco. Le infusioni dello studio saranno preparate da un farmacista non cieco per abbinare i farmaci attivi. Il placebo e il farmaco in studio saranno abbinati in volume e aspetto. Il dosaggio di vancomicina e cefazolina sarà basato sul peso fino a 120 kg rispettivamente a 15 mg/kg e 25 mg/kg. ceftarolina sarà somministrata a una dose di 600 mg in individui con clearance della creatinina stimata superiore a 50 ml/min e 400 mg per quelli con tassi di clearance della creatinina di 30-50 ml/min. La vancomicina o il placebo1 verranno avviati 120 minuti prima dell'incisione e completati entro 60 minuti prima dell'intervento. La cefazolina o la ceftarolina verranno avviate 60 minuti prima dell'intervento chirurgico e completate 30 minuti prima dell'incisione. Ogni partecipante riceverà quindi 2 infusioni a T-120 e T-60 minuti dal momento dell'incisione cutanea.

Ai pazienti verrà somministrata una nuova dose di antibiotici tra 1,5 e 2 emivite (cefazolina o ceftarolina a 4 ore dopo l'incisione cutanea e vancomicina/placebo 1 a 12 ore) in procedure prolungate. Verrà somministrata una dose post-operatoria di cefazolina/ceftrarolina nella sala risveglio 4 ore dopo l'incisione cutanea per quei pazienti che non sono stati ridosati durante la procedura per le procedure ortopediche e verranno somministrate 2 dosi per le procedure cardiotoraciche.

Sottostudio farmacocinetico:

A causa della variazione della farmacocinetica precedentemente identificata per i pazienti sottoposti a circolazione extracorporea, eseguiremo un'analisi farmacocinetica su un sottogruppo di 50 pazienti nel braccio di cardiochirurgia dello studio per consentire dati su almeno 30 pazienti trattati con ceftarolina. I campioni di plasma verranno raccolti all'inizio dell'infusione (tempo = 0, Campione n. 1), fine dell'infusione (tempo = 30 minuti, Campione n. 2), 15 minuti dopo l'infusione (Campione n. 3), al momento dell'incisione cutanea (Campione n. 4) all'inizio del bypass cardiopolmonare (CPB) (Campione n. 5), al completamento del CPB (Campione n. 6) e al momento della chiusura della pelle (Campione n. 7). I campioni saranno analizzati mediante cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC) per determinare i livelli di ceftarolina utilizzando standard plasmatici noti con controlli di qualità appropriati.

I pazienti saranno sottoposti a un'ispezione della ferita da parte del personale dello studio prima della dimissione dall'ospedale. Le colture microbiologiche saranno ottenute da tutte le infezioni del sito chirurgico. Tutti gli isolati saranno segnalati. I pazienti saranno intervistati ed esaminati al giorno 30 per la presenza di evidenza di infezione del sito chirurgico in qualsiasi sito operativo. I soggetti saranno interrogati in merito alla presenza di febbre, arrossamento o drenaggio o altre manifestazioni di infezione. I risultati dell'esame fisico da parte dell'équipe chirurgica nelle precedenti visite postoperatorie saranno esaminati e correlati con i dati ottenuti dal soggetto. L'endpoint primario sarà lo sviluppo di un'infezione del sito chirurgico entro 30 giorni dall'intervento.

Tassi di infezione del sito chirurgico a 30 giorni presso il sito chirurgico primario o qualsiasi sito chirurgico remoto (ad es. vena donatore per le procedure CABG) sarà utilizzato come principale misura di esito. Le infezioni del sito chirurgico saranno caratterizzate come superficiali (sopra la fascia) o complesse (profonde (che si estendono sotto la fascia) e che coinvolgono l'organo). Gli endpoint secondari registrati includeranno (i) altre infezioni, vale a dire. polmonare, UTI, correlato alla linea); (ii) Relativo alla droga, vale a dire, eruzione cutanea, prurito; e (iii) nausea, vomito e (iiii) ritorno in sala operatoria.