Zastosowanie ceftaroliny jako profilaktyki chirurgicznej w operacjach z ryzykiem zakażenia MRSA (PREVTAROLINE)

Badanie jest randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, porównującym ceftarolinę ze standardową terapią z cefazoliną i wankomycyną jako profilaktyką chirurgiczną w operacjach ortopedycznych i kardiochirurgicznych wysokiego ryzyka. Uczestnicy badania zostaną włączeni spośród tych, którzy przechodzą operację kardiochirurgiczną obejmującą sternotomię oraz tych, którzy przechodzą protezę stawu biodrowego lub kolanowego. Pacjenci, którzy wyrażą zgodę, zostaną losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ceftarolinę lub cefazolinę/wankomycynę. To badanie zostanie zaślepione przez zastosowanie wlewów placebo wankomycyny i wlewów placebo cefalosporyn. Uczestnicy badania zostaną włączeni z 2 populacji pacjentów; osoby przechodzące operację kardiochirurgiczną ze sternotomią oraz osoby przechodzące protezę stawu biodrowego lub kolanowego.

Pacjenci zostaną zidentyfikowani przez podstawową służbę chirurgiczną. Dorośli uczestnicy w wieku 18 lat i starsi zostaną powiadomieni o badaniu i, jeśli wyrażą na to zgodę, zostaną przesłuchani przez koordynatora badania, który wyjaśni badanie i procedury badania oraz określi uprawnienia. Świadoma zgoda zostanie uzyskana od potencjalnych uczestników. Zapisy i zgodę można uzyskać do siedmiu dni przed zabiegiem.

Uczestnicy, którzy wyrażą na to zgodę, otrzymają szczegółowy wywiad ze szczególnym uwzględnieniem wcześniejszych infekcji chirurgicznych, czynników ryzyka, takich jak cukrzyca, palenie tytoniu, wcześniejsze infekcje skóry i otyłość. Uczestnicy zostaną poddani badaniu fizykalnemu. Pacjenci będą oceniani pod kątem kolonizacji nozdrzy przez metycylinooporny Staphylococcus aureus (MRSA) zgodnie ze standardową procedurą chirurga pierwszego kontaktu. Pacjenci zidentyfikowani jako pozytywni pod kątem kolonizacji MRSA zostaną zdekolonizowani mupirocyną. Uczestniczek zostanie przeprowadzony test beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy w celu wykluczenia ciąży.

Uczestnicy, którzy wyrażą zgodę, zostaną losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ceftarolinę lub cefazolinę/wankomycynę, obecny schemat leczenia osób z grupy wysokiego ryzyka. Randomizacja zostanie przeprowadzona przez osobę zaślepioną przy użyciu programu do randomizacji. W ramach każdej grupy uczestnicy będą przydzielani w stosunku 2:1.

W dniu operacji wszyscy pacjenci zostaną poddani ocenie pod kątem zmian w historii choroby, zarejestrowanych parametrów życiowych i pobranych wymazów z nozdrzy obustronnych w celu przesiewowego badania gronkowców zarówno pod kątem MRSA, jak i nosicielstwa gronkowca złocistego wrażliwego na metycylinę (MSSA). Wszyscy pacjenci otrzymają przedoperacyjne wytarcie miejsca operowanego chlorheksydyną oraz chirurgiczny preparat na skórę z chlorheksydyny/alkoholu (Duraprep).

Uczestnicy, którzy wyrazili zgodę, otrzymają dwa zaślepione infuzje. Badane infuzje będą przygotowywane przez niezaślepionego farmaceutę w celu dopasowania aktywnych leków. Placebo i badany lek zostaną dopasowane pod względem objętości i wyglądu. Dawkowanie wankomycyny i cefazoliny będzie uzależnione od masy ciała do 120 kg odpowiednio w dawce 15 mg/kg i 25 mg/kg. ceftarolina będzie podawana w dawce 600 mg osobom z szacowanym klirensem kreatyniny większym niż 50 ml/min i 400 mg osobom z klirensem kreatyniny 30-50 ml/min. Wankomycynę lub placebo1 rozpocznie się 120 minut przed nacięciem i zakończy w ciągu 60 minut przed operacją. Cefazolinę lub ceftarolinę rozpocznie się 60 minut przed operacją i zakończy 30 minut przed nacięciem. Każdy uczestnik otrzyma zatem 2 infuzje w T-120 i T-60 minut od momentu nacięcia skóry.

W przypadku przedłużających się procedur pacjentom zostanie ponownie podane antybiotyki o okresie półtrwania od 1,5 do 2 (cefazolina lub ceftarolina 4 godziny po nacięciu skóry i wankomycyna/placebo 1 po 12 godzinach). Jedna dawka pooperacyjna cefazoliny/ceftroliny zostanie podana na sali wybudzeń 4 godziny po nacięciu skóry pacjentom, którym nie podano ponownie dawki podczas zabiegu w przypadku zabiegów ortopedycznych, a 2 dawki zostaną podane w przypadku zabiegów kardio-torakochirurgicznych.

Podbadanie farmakokinetyczne:

Ze względu na zmienność farmakokinetyki zidentyfikowaną wcześniej u pacjentów poddawanych krążeniu pozaustrojowemu przeprowadzimy analizę farmakokinetyczną na podgrupie 50 pacjentów w grupie kardiochirurgicznej badania, aby uzyskać dane dotyczące co najmniej 30 pacjentów otrzymujących ceftarolinę. Próbki osocza będą pobierane na początku infuzji (czas = 0, próbka nr 1), na końcu infuzji (czas = 30 minut, próbka nr 2), 15 minut po infuzji (próbka nr 3), w czasie nacięcia skóry (Próbka nr 4) na początku krążenia pozaustrojowego (CPB) (Próbka nr 5), po zakończeniu CPB (Próbka nr 6) iw momencie zamykania skóry (Próbka nr 7). Próbki zostaną poddane analizie za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) w celu określenia poziomów ceftaroliny przy użyciu znanych standardów osocza z odpowiednią kontrolą jakości.

Pacjenci zostaną poddani badaniu rany przez personel badawczy przed wypisem ze szpitala. Posiewy mikrobiologiczne będą pobierane ze wszystkich infekcji miejsca operowanego. Wszystkie izolaty zostaną zgłoszone. Pacjenci zostaną przesłuchani i zbadani w dniu 30 na obecność dowodów zakażenia miejsca operowanego w jakimkolwiek miejscu operacyjnym. Pacjenci będą przesłuchiwani pod kątem obecności gorączki, zaczerwienienia lub wycieku lub innych objawów infekcji. Wyniki badania fizykalnego przeprowadzone przez zespół chirurgiczny podczas wcześniejszych wizyt pooperacyjnych zostaną przejrzane i skorelowane z danymi uzyskanymi od pacjenta. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie rozwój zakażenia miejsca operowanego w ciągu 30 dni od operacji.

Wskaźniki zakażeń miejsca operowanego w ciągu 30 dni w głównym miejscu zabiegu lub w dowolnym odległym miejscu zabiegu (np. miejsce pobrania żyły do ​​zabiegu CABG) zostanie użyte jako główna miara wyniku. Infekcje miejsca operowanego będą scharakteryzowane jako powierzchowne (powyżej powięzi) lub złożone (głębokie (rozciągające się poniżej powięzi) i obejmujące narządy). Zarejestrowane drugorzędowe punkty końcowe będą obejmować (i) inne infekcje, a mianowicie. płucne, ZUM, związane z linią); (ii) związane z narkotykami, a mianowicie wysypka, swędzenie; oraz (iii) nudności, wymioty i (iiii) powrót na salę operacyjną.