Användningen av ceftarolin som kirurgisk profylax vid kirurgi med risk för MRSA-infektion (PREVTAROLINE)

Studien är en randomiserad dubbelblind studie som jämför ceftarolin med standardbehandling med cefazolin och vankomycin som kirurgisk profylax för ortopediska och hjärtoperationer med hög risk. Studiedeltagare kommer att registreras från de som genomgår kardiothoraxkirurgi som involverar sternotomi och de som genomgår ledprotesersättning av antingen höft eller knä. Samtyckande patienter kommer att randomiseras 2:1 för att få antingen ceftarolin eller cefazolin/vankomycin. Denna studie kommer att förblindas av användningen av placebo-vankomycininfusioner och placebo-cefalosporininfusioner. Studiedeltagare kommer att registreras från 2 patientpopulationer; de som genomgår hjärtkirurgi med sternotomi och de som genomgår ledproteser av antingen höft eller knä.

Försökspersoner kommer att identifieras av den primära kirurgiska tjänsten. Vuxna försökspersoner 18 år och äldre kommer att meddelas om studien och om så är lämpligt kommer de att intervjuas av en studiekoordinator som kommer att förklara studien och studieprocedurerna och avgöra behörighet. Informerat samtycke kommer att erhållas från potentiella deltagare. Inskrivning och samtycke kan erhållas upp till sju dagar före operationen.

Samtyckta deltagare kommer att få en detaljerad historia utförd med särskild hänvisning till tidigare kirurgiska infektioner, riskfaktorer som diabetes, rökning, tidigare hudinfektioner och fetma. Deltagarna kommer att genomgå en fysisk undersökning. Patienterna kommer att bedömas för kolonisering av nasar med meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) enligt primärkirurgens standardprocedur. Patienter som identifierats som positiva för MRSA-kolonisering kommer att avkoloniseras med mupirocin. Kvinnliga deltagare kommer att få en beta-human choriongonadotropin-analys (HCG) i serum för att utesluta graviditet.

Samtyckta deltagare kommer att randomiseras 2:1 för att få antingen ceftarolin eller cefazolin/vankomycin, den nuvarande regimen för högriskindivider. Randomisering kommer att utföras av en blindad individ med hjälp av ett randomiseringsprogram. Inom varje grupp kommer deltagarna att tilldelas i förhållandet 2:1.

På operationsdagen kommer alla patienter att utvärderas med avseende på förändringar i sjukdomshistoria, registrerade vitala tecken och bilaterala nassvabbar som erhålls för stafylokockscreening för både MRSA och meticillinkänslig Staphylococcus aureus (MSSA) bärare. Alla patienter kommer att få preoperativ handduk av operationsstället med klorhexidin och en kirurgisk hudpreparation av klorhexidin/alkohol (Duraprep).

Samtyckta deltagare kommer att få två blinda infusioner. Studieinfusioner kommer att förberedas av en oblindad farmaceut för att matcha de aktiva läkemedlen. Placebo och studiemedicin kommer att matchas i volym och utseende. Doseringen av vankomycin och cefazolin kommer att vara viktbaserad upp till 120 kg vid 15 mg/kg respektive 25 mg/kg. Ceftarolin kommer att administreras i en dos på 600 mg till individer med uppskattad kreatininclearance på mer än 50 ml/min och 400 mg för dem med kreatininclearancehastigheter på 30-50 ml/min. Vancomycin eller placebo1 påbörjas 120 minuter före snittet och avslutas inom 60 minuter före operationen. Cefazolin eller ceftarolin påbörjas 60 minuter före operationen och avslutas 30 minuter före snittet. Varje deltagare kommer alltså att få 2 infusioner vid T-120 och T-60 minuter från tidpunkten för hudsnittet.

Patienterna kommer att doseras om med antibiotika mellan 1,5 till 2 halveringstider (cefazolin eller ceftarolin 4 timmar efter hudsnitt och vankomycin/placebo 1 vid 12 timmar) i förlängda procedurer. En postoperativ dos av cefazolin/ceftrarolin kommer att ges i återhämtningsrummet 4 timmar efter hudsnitt för de patienter som inte gjordes om under ingreppet för ortopediska ingrepp och 2 doser kommer att ges för kardiotorakala ingrepp.

Farmakokinetisk delstudie:

På grund av variationen i farmakokinetiken som tidigare identifierats för patienter som genomgår extrakorporeal cirkulation, kommer vi att utföra en farmakokinetisk analys på en delmängd av 50 patienter i den hjärtkirurgiska delen av studien för att tillåta data om minst 30 patienter som får ceftarolin. Plasmaprover kommer att samlas in i början av infusionen (tid = 0, prov #1), slutet av infusionen (tid = 30 minuter, prov #2), 15 minuter efter infusion (prov #3), vid tidpunkten för hudsnittet (Prov #4) vid början av kardiopulmonell bypass (CPB) (prov #5), vid fullbordande av CPB (prov #6) och vid tidpunkten för hudstängning (prov #7). Proverna kommer att analyseras med högtrycksvätskekromatografi (HPLC) för att bestämma ceftarolinnivåer med hjälp av kända plasmastandarder med lämpliga kvalitetskontroller.

Patienterna kommer att genomgå en sårinspektion av studiepersonal före utskrivning från sjukhuset. Mikrobiologiska kulturer kommer att erhållas från alla infektioner på operationsstället. Alla isolat kommer att rapporteras ut. Patienterna kommer att intervjuas och undersökas på dag 30 för att se om det finns tecken på infektion på operationsstället på alla operationsställen. Försökspersoner kommer att förhöras med avseende på förekomst av feber, rodnad eller dränering eller andra tecken på infektion. Fysiska undersökningsfynd av det kirurgiska teamet vid tidigare postoperativa besök kommer att granskas och korreleras med data som erhållits från försökspersonen. Den primära slutpunkten kommer att vara utvecklingen av en infektion på operationsstället inom 30 dagar efter operationen.

30 dagars infektionsfrekvens på operationsstället på antingen det primära operationsstället eller någon avlägsen operationsplats (t.ex. vendonatorplats för CABG-procedurer) kommer att användas som det huvudsakliga resultatmåttet. Infektioner på operationsstället kommer att karakteriseras som ytliga (ovanför fascian) eller komplexa (djupa (som sträcker sig under fascian) och organ involverande). Sekundära slutpunkter som registreras kommer att inkludera (i) andra infektioner, dvs. pulmonell, UVI, linjerelaterad); (ii) Läkemedelsrelaterat, nämligen utslag, klåda; och (iii) illamående, kräkningar och (iiii) återvända till operationssalen.