Die Verwendung von Ceftarolin als chirurgische Prophylaxe bei Operationen mit Risiko einer MRSA-Infektion (PREVTAROLINE)

Die Studie ist eine randomisierte, doppelblinde Studie, die Ceftarolin mit der Standardtherapie mit Cefazolin und Vancomycin als chirurgische Prophylaxe für orthopädische und herzchirurgische Eingriffe mit hohem Risiko vergleicht. In die Studie aufgenommen werden diejenigen, die sich einer kardiothorakalen Operation mit Sternotomie unterziehen, und diejenigen, die sich einem prothetischen Gelenkersatz an Hüfte oder Knie unterziehen. Einwilligende Patienten werden 2:1 randomisiert und erhalten entweder Ceftarolin oder Cefazolin/Vancomycin. Diese Studie wird durch die Verwendung von Placebo-Vancomycin-Infusionen und Placebo-Cephalosporin-Infusionen verblindet. Studienteilnehmer werden aus 2 Patientenpopulationen eingeschrieben; diejenigen, die sich einer kardiothorakalen Operation mit Sternotomie unterziehen, und diejenigen, die sich einem prothetischen Gelenkersatz an Hüfte oder Knie unterziehen.

Die Probanden werden vom primären chirurgischen Dienst identifiziert. Erwachsene Probanden ab 18 Jahren werden über die Studie informiert und, falls akzeptabel, von einem Studienkoordinator befragt, der die Studie und die Studienverfahren erklärt und die Eignung feststellt. Von potenziellen Teilnehmern wird eine informierte Zustimmung eingeholt. Anmeldung und Zustimmung können bis zu sieben Tage vor der Operation eingeholt werden.

Bei zugelassenen Teilnehmern wird eine detaillierte Anamnese mit besonderem Bezug auf frühere chirurgische Infektionen, Risikofaktoren wie Diabetes, Rauchen, frühere Hautinfektionen und Fettleibigkeit durchgeführt. Die Teilnehmer werden einer körperlichen Untersuchung unterzogen. Die Patienten werden gemäß dem Standardverfahren des primären Chirurgen auf eine Kolonisierung der Nasenlöcher mit Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) untersucht. Patienten, die als positiv für eine MRSA-Kolonisierung identifiziert wurden, werden mit Mupirocin dekolonisiert. Bei weiblichen Teilnehmern wird ein Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (HCG)-Test durchgeführt, um eine Schwangerschaft auszuschließen.

Eingewilligte Teilnehmer werden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhalten entweder Ceftarolin oder Cefazolin/Vancomycin, das aktuelle Regime für Personen mit hohem Risiko. Die Randomisierung wird von einer verblindeten Person unter Verwendung eines Randomisierungsprogramms durchgeführt. Innerhalb jeder Gruppe werden die Teilnehmer im Verhältnis 2:1 zugeteilt.

Am Tag der Operation werden alle Patienten auf Veränderungen in der Krankengeschichte untersucht, Vitalzeichen aufgezeichnet und bilaterale Nasenabstriche für das Staphylokokken-Screening auf MRSA- und Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA)-Träger erhalten. Alle Patienten erhalten präoperativ ein Frottee der Operationsstelle mit Chlorhexidin und ein chirurgisches Hautpräparat aus Chlorhexidin/Alkohol (Duraprep).

Eingewilligte Teilnehmer erhalten zwei verblindete Infusionen. Studieninfusionen werden von einem unverblindeten Apotheker hergestellt, um die aktiven Medikamente abzustimmen. Placebo und Studienmedikation werden in Menge und Aussehen aufeinander abgestimmt. Die Dosierung von Vancomycin und Cefazolin erfolgt gewichtsbasiert bis zu 120 kg bei 15 mg/kg bzw. 25 mg/kg. Ceftarolin wird in einer Dosis von 600 mg bei Personen mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von mehr als 50 ml/min und 400 mg bei Personen mit einer Kreatinin-Clearance von 30-50 ml/min verabreicht. Vancomycin oder Placebo1 wird 120 Minuten vor der Inzision begonnen und innerhalb von 60 Minuten vor der Operation abgeschlossen. Cefazolin oder Ceftarolin wird 60 Minuten vor der Operation begonnen und 30 Minuten vor dem Einschnitt beendet. Jeder Teilnehmer erhält somit 2 Infusionen bei T-120 und T-60 Minuten ab dem Zeitpunkt des Hautschnitts.

Bei verlängerten Verfahren werden die Patienten zwischen 1,5 und 2 Halbwertszeiten (Cefazolin oder Ceftarolin 4 Stunden nach dem Hautschnitt und Vancomycin/Placebo 1 12 Stunden) erneut mit Antibiotika behandelt. Eine postoperative Dosis von Cefazolin/Ceftrarolin wird im Aufwachraum 4 Stunden nach dem Hautschnitt für diejenigen Patienten verabreicht, die während des Verfahrens für orthopädische Eingriffe nicht erneut dosiert wurden, und 2 Dosen werden für kardiothorakale Eingriffe verabreicht.

Pharmakokinetische Teilstudie:

Aufgrund der zuvor identifizierten Schwankungen in der Pharmakokinetik bei Patienten, die sich einer extrakorporalen Zirkulation unterziehen, werden wir eine pharmakokinetische Analyse an einer Untergruppe von 50 Patienten im herzchirurgischen Arm der Studie durchführen, um Daten von mindestens 30 Patienten zu ermöglichen, die Ceftarolin erhalten. Plasmaproben werden zu Beginn der Infusion (Zeit = 0, Probe Nr. 1), Ende der Infusion (Zeit = 30 Minuten, Probe Nr. 2), 15 Minuten nach der Infusion (Probe Nr. 3) zum Zeitpunkt des Hautschnitts entnommen (Probe Nr. 4) zu Beginn des kardiopulmonalen Bypasses (CPB) (Probe Nr. 5), nach Abschluss der CPB (Probe Nr. 6) und zum Zeitpunkt des Hautverschlusses (Probe Nr. 7). Die Proben werden mittels Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert, um die Ceftarolin-Spiegel unter Verwendung bekannter Plasmastandards mit geeigneten Qualitätskontrollen zu bestimmen.

Die Patienten werden vor der Entlassung aus dem Krankenhaus einer Wundinspektion durch das Studienpersonal unterzogen. Von allen postoperativen Wundinfektionen werden mikrobiologische Kulturen entnommen. Alle Isolate werden gemeldet. Die Patienten werden an Tag 30 befragt und auf das Vorhandensein von Anzeichen einer postoperativen Wundinfektion an einer beliebigen Operationsstelle untersucht. Die Probanden werden hinsichtlich des Vorhandenseins von Fieber, Rötung oder Ausfluss oder anderen Manifestationen einer Infektion befragt. Die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung durch das Operationsteam bei früheren postoperativen Besuchen werden überprüft und mit den von der Person erhaltenen Daten korreliert. Der primäre Endpunkt ist die Entwicklung einer Wundinfektion innerhalb von 30 Tagen nach der Operation.

30-Tage-Infektionsraten an der Operationsstelle entweder an der primären Operationsstelle oder an einer entfernten Operationsstelle (z. Venenentnahmestelle für CABG-Verfahren) wird als wichtigstes Ergebnismaß verwendet. Infektionen an der Operationsstelle werden als oberflächlich (oberhalb der Faszie) oder komplex (tief (erstreckt sich unterhalb der Faszie) und Organbeteiligung) charakterisiert. Zu den aufgezeichneten sekundären Endpunkten gehören (i) andere Infektionen, d. h. pulmonal, HWI, linienbezogen); (ii) Arzneimittelbedingt, nämlich Hautausschlag, Juckreiz; und (iii) Übelkeit, Erbrechen und (iii) Rückkehr in den OP.