Použití ceftarolinu jako chirurgické profylaxe v chirurgii s rizikem infekce MRSA (PREVTAROLINE)

Studie je randomizovaná dvojitě zaslepená studie srovnávající ceftarolin se standardní léčebnou terapií cefazolinem a vankomycinem jako chirurgickou profylaxi u vysoce rizikových ortopedických a srdečních operací. Účastníci studie budou zařazeni z řad pacientů podstupujících kardiotorakální operaci zahrnující sternotomii a těch, kteří podstupují protetickou náhradu kloubu buď kyčle nebo kolena. Souhlasící pacienti budou randomizováni v poměru 2:1, aby dostávali buď ceftarolin, nebo cefazolin/vankomycin. Tato studie bude zaslepena použitím infuzí placeba vankomycinu a infuzí placeba cefalosporinu. Účastníci studie budou zařazeni ze 2 populací pacientů; ti, kteří podstupují kardiotorakální operaci se sternotomií a ti, kteří podstupují protetickou náhradu kloubu buď kyčle nebo kolena.

Subjekty budou identifikovány primární chirurgickou službou. Dospělí subjekty ve věku 18 let a starší budou o studii informovány a v případě souhlasu budou pohovory s koordinátorem studie, který jim vysvětlí studijní a studijní postupy a určí způsobilost. Od potenciálních účastníků bude získán informovaný souhlas. Registraci a souhlas lze získat až sedm dní před operací.

Účastníci budou mít podrobnou anamnézu se zvláštním ohledem na předchozí chirurgické infekce, rizikové faktory, jako je cukrovka, kouření, předchozí kožní infekce a obezita. Účastníci podstoupí fyzickou prohlídku. Pacienti budou vyšetřeni na kolonizaci nosů methicilin-rezistentním Staphylococcus aureus (MRSA) podle standardního postupu primárního chirurga. Pacienti identifikovaní jako pozitivní na kolonizaci MRSA budou dekolonizováni mupirocinem. Účastnicím bude provedeno vyšetření sérového beta-lidského choriového gonadotropinu (HCG), aby se vyloučilo těhotenství.

Souhlasní účastníci budou randomizováni v poměru 2:1, aby dostávali buď ceftarolin nebo cefazolin/vankomycin, což je současný režim pro vysoce rizikové jedince. Randomizaci provede zaslepený jedinec pomocí randomizačního programu. V každé skupině budou účastníci rozděleni v poměru 2:1.

V den operace budou všichni pacienti vyšetřeni na změny v anamnéze, zaznamenané vitální funkce a provedené bilaterální výtěry z nosu pro stafylokokový screening na MRSA a nosičství Staphylococcus aureus citlivého na meticilin (MSSA). Všichni pacienti obdrží předoperační osušení místa operace chlorhexidinem a chirurgický kožní preparát chlorhexidin/alkohol (Duraprep).

Souhlasní účastníci dostanou dvě zaslepené infuze. Studijní infuze připraví nezaslepený lékárník tak, aby odpovídaly aktivním lékům. Placebo a studovaná medikace budou mít stejný objem a vzhled. Dávkování vankomycinu a cefazolinu bude založeno na hmotnosti do 120 kg při 15 mg/kg a 25 mg/kg v daném pořadí. ceftarolin bude podáván v dávce 600 mg jedincům s odhadovanou clearance kreatininu vyšší než 50 ml/min a 400 mg pacientům s clearance kreatininu 30-50 ml/min. Léčba vankomycinem nebo placebem1 bude zahájena 120 minut před incizí a dokončena do 60 minut před operací. Léčba cefazolinem nebo ceftarolinem bude zahájena 60 minut před operací a dokončena 30 minut před incizí. Každý účastník tak dostane 2 infuze v T-120 a T-60 minut od okamžiku kožního řezu.

Pacientům budou znovu podána antibiotika mezi 1,5 až 2 poločasy (cefazolin nebo ceftarolin 4 hodiny po kožní incizi a vankomycin/placebo 1 po 12 hodinách) při prodloužených procedurách. Jedna pooperační dávka cefazolinu/ceftrarolinu bude podána na zotavovacím sále 4 hodiny po kožní incizi těm pacientům, kteří nebyli předávkováni během výkonu pro ortopedické výkony a 2 dávky budou podány u kardiotorakálních výkonů.

Farmakokinetická podstudie:

Kvůli odchylkám ve farmakokinetice dříve identifikovaných u pacientů podstupujících mimotělní oběh provedeme farmakokinetickou analýzu na podskupině 50 pacientů v kardiochirurgické větvi studie, abychom získali údaje o alespoň 30 pacientech užívajících ceftarolin. Vzorky plazmy budou odebrány na začátku infuze (čas = 0, vzorek č. 1), na konci infuze (čas = 30 minut, vzorek č. 2), 15 minut po infuzi (vzorek č. 3), v době kožní incize (Vzorek č. 4) při zahájení kardiopulmonálního bypassu (CPB) (Vzorek č. 5), při dokončení CPB (Vzorek č. 6) a v době uzavření kůže (Vzorek č. 7). Vzorky budou analyzovány vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) pro stanovení hladin ceftarolinu za použití známých plazmatických standardů s vhodnými kontrolami kvality.

Pacienti budou před propuštěním z nemocnice podrobeni kontrole rány personálem studie. Mikrobiologické kultury budou získány ze všech infekcí v místě chirurgického zákroku. Všechny izoláty budou hlášeny. Pacienti budou dotazováni a vyšetřeni v den 30 na přítomnost důkazů infekce v místě operace na kterémkoli místě operace. Subjekty budou dotázány na přítomnost horečky, zarudnutí nebo drenáže nebo jiných projevů infekce. Výsledky fyzikálního vyšetření chirurgickým týmem při předchozích pooperačních návštěvách budou přezkoumány a korelovány s údaji získanými od subjektu. Primárním koncovým bodem bude rozvoj infekce v místě chirurgického zákroku do 30 dnů po operaci.

30denní míra infekce v místě chirurgického zákroku buď na primárním místě chirurgického zákroku, nebo na jakémkoli vzdáleném místě chirurgického zákroku (např. místo dárcovství žíly pro postupy CABG) bude použito jako hlavní měřítko výsledku. Infekce v místě chirurgického zákroku budou charakterizovány jako povrchové (nad fascií) nebo komplexní (hluboké (zasahující pod fascii) a zahrnující orgány), zaznamenané sekundární koncové body budou zahrnovat (i) jiné infekce, viz. plicní, UTI, související s linií); (ii) související s drogou, např. vyrážka, svědění; a (iii) nevolnost, zvracení a (iiii) návrat na OR.