Phase I/II : décitabine/vaccinothérapie dans les gliomes/médulloblastomes pédiatriques de haut grade récidivants/réfractaires/PNET du SNC

L'un des défis de l'application pratique de l'immunothérapie pour les tumeurs cérébrales est le manque d'expression des antigènes tumoraux ainsi que la régulation à la baisse des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH de classe I et II), qui sont nécessaires à la présentation de l'antigène. Compte tenu de la capacité de la 5-aza-2-désoxycytidine (DAC) à faciliter l'expression des antigènes du cancer/des testicules (CT) et des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) et du fait qu'elle a une bonne pénétration de la barrière hémato-encéphalique, il est raisonnable de tester cette approche dans une étude vaccinale pour les patients qui ont connu une récidive de la maladie. L'utilisation d'une approche combinée de l'immunothérapie antitumorale - régulation positive de l'antigène suivie d'une vaccination - n'a pas été étudiée dans cette population de patients, et il existe une forte justification biologique pour cette stratégie.

Les patients atteints de tumeurs cérébrales pédiatriques (médulloblastome, PNET du SNC, gliome de haut grade) qui ont connu une rechute de la maladie ou une maladie réfractaire progressive seront éligibles. Chaque cycle consistera en DAC à faible dose administré sur une période de 5 jours, suivi de deux vaccinations hebdomadaires composées de cellules dendritiques autologues pulsées avec des mélanges de peptides regroupés et se chevauchant dérivés de MAGE-A1, MAGE-A3 et NY-ESO pleine longueur -1. Cette dose de DAC est inférieure à toutes les doses précédemment rapportées qui ont été administrées en toute sécurité chez des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) et de leucémie myéloïde aiguë (LMA), et a été utilisée dans un protocole antérieur pour le neuroblastome et les sarcomes pédiatriques récidivants et réfractaires. Une nouvelle façon de stimuler les lymphocytes T spécifiques aux antigènes CD4 et CD8 consiste à utiliser une approche vaccinale à base de cellules dendritiques (DC) dans laquelle les cellules sont pulsées avec des peptides qui se chevauchent dérivés de ces antigènes, de sorte que des patients de plusieurs origines HLA différentes puissent être recrutés. Des mélanges de peptides se chevauchant dérivés de NY-ESO-1, MAGE-A1 ou MAGE-A3 pleine longueur ont été acquis et consistent en 15-mères, avec un chevauchement de 11 acides aminés. Le nombre de DC donné dans notre étude (8-10 x 106 DC pulsées par peptide) se situe dans la fourchette des doses données dans les études précédentes. Les vaccinations sont espacées à des intervalles hebdomadaires, sur la base de multiples études antérieures dans lesquelles cette approche est adoptée, et du fait que la restimulation in vitro des lymphocytes T cytolytiques (CTL) se produit généralement sur une base hebdomadaire. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) est administré du 1er au 5ème jour pendant les semaines vaccinales, afin de minimiser la leucopénie due au DAC et de faciliter la fonction des cellules présentatrices d'antigène. La cellule adjuvante poly-interstitielle de type Cajal (ICLC; Hiltonol) sera injectée immédiatement après et à côté du site vaccinal DC pour améliorer la maturation des DC. Nous recenserons 10 patients atteints de tumeurs cérébrales pédiatriques récidivantes, réfractaires ou progressives sur une période de 3 ans. Les cycles se répéteront toutes les cinq semaines, pendant deux cycles. Les patients qui n'ont pas de progression de la maladie après deux cycles peuvent recevoir deux cycles supplémentaires de traitement.