Vaihe I/II: Desitabiini/rokotehoito uusiutuneissa/refraktorisissa lasten korkea-asteisissa glioomissa/medulloblastoomissa/CNS PNET:issä

Yksi aivokasvainten immunoterapian käytännön soveltamisen haasteista on kasvainantigeenien ilmentymisen puute sekä antigeenien esittelyyn tarvittavien Major Histocompatibility Complex (MHC Class I and II ) -molekyylien vaimeneminen. Ottaen huomioon 5-atsa-2-deoksisytidiinin (DAC) kyvyn helpottaa syöpä/kiveksen (CT) antigeenien ja tärkeimpien histokompatibiliteettikompleksimolekyylien (MHC) ilmentymistä ja se, että sillä on hyvä veri-aivoesteen tunkeutuminen, on järkevää testaa tätä lähestymistapaa rokotetutkimuksessa potilailla, jotka ovat kokeneet taudin uusiutumisen. Tässä potilaspopulaatiossa ei ole tutkittu yhdistetyn lähestymistavan käyttöä tuumoriimmunoterapiassa - antigeenin noususäätelyä ja sen jälkeen rokottamista -, ja tälle strategialle on vahva biologinen peruste.

Potilaat, joilla on lasten aivokasvaimet (medulloblastooma, keskushermoston PNET, korkealaatuinen gliooma), jotka ovat kokeneet taudin uusiutumisen tai etenevän refraktorisen sairauden, ovat kelvollisia. Kukin sykli koostuu DAC:sta pienellä annoksella annettuna 5 päivän aikana, mitä seuraa kaksi viikoittaista rokotusta, jotka koostuvat autologisista dendriittisoluista, jotka on pulssitettu yhdistetyillä, päällekkäisillä peptidiseoksilla, jotka on johdettu täysimittaisista MAGE-A1:stä, MAGE-A3:sta ja NY-ESO:sta. -1. Tämä DAC-annos on pienempi kuin kaikki aiemmin raportoidut annokset, joita on annettu turvallisesti aikuispotilaille, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) ja akuutti myelooinen leukemia (AML), ja sitä käytettiin aiemmassa protokollassa uusiutuneen ja refraktaarisen lasten neuroblastooman ja sarkoomien hoitoon. Uusi tapa stimuloida CD4- ja CD8-antigeenispesifisiä T-soluja on käyttää dendriittisolujen (DC) rokotelähestymistapaa, jossa solut pulsoidaan näistä antigeeneistä peräisin olevilla päällekkäisillä peptideillä, jotta voidaan ottaa mukaan potilaita useista eri HLA-taustaista. Päällekkäisiä peptidiseoksia, jotka on johdettu täysimittaisesta NY-ESO-1:stä, MAGE-A1:stä tai MAGE-A3:sta, on hankittu ja ne koostuvat 15-meeristä ja 11 aminohapon päällekkäisyydestä. Tutkimuksessamme annettu DC-määrä (8-10 x 106 peptidipulssimainen DC) on aikaisemmissa tutkimuksissa annettujen annosten alueella. Rokotukset jaetaan viikoittain, mikä perustuu useisiin aikaisempiin tutkimuksiin, joissa tätä lähestymistapaa on käytetty, ja siihen tosiasiaan, että sytolyyttisten T-lymfosyyttien (CTL) uudelleenstimulaatiota in vitro tapahtuu yleensä viikoittain. Granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF) annetaan 1.–5. päivänä rokoteviikkojen aikana DAC:n aiheuttaman leukopenian minimoimiseksi ja antigeenia esittelevien solujen toiminnan helpottamiseksi. Adjuvanttipoly-interstitiaalinen Cajalin kaltainen solu (ICLC; Hiltonol) injektoidaan välittömästi DC-rokotekohdan jälkeen ja sen viereen DC-kypsymisen tehostamiseksi. Keräämme 10 potilasta, joilla on uusiutuneita, refraktorisia tai progressiivisia lasten aivokasvareita 3 vuoden aikana. Syklit toistuvat viiden viikon välein kahden syklin ajan. Potilaat, joilla sairaus ei etene kahden syklin jälkeen, voivat saada kaksi lisähoitojaksoa.