Faza I/II: Terapia decytabiną/szczepionkami u dzieci z nawracającymi/opornymi na leczenie glejakami wysokiego stopnia/rdakami zarodkowymi/PNET OUN u dzieci

Jednym z wyzwań praktycznego zastosowania immunoterapii guzów mózgu jest brak ekspresji antygenów nowotworowych, jak również regulacja w dół cząsteczek głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC klasy I i II), które są potrzebne do prezentacji antygenu. Biorąc pod uwagę zdolność 5-aza-2-deoksycytydyny (DAC) do ułatwiania ekspresji antygenów raka/jądra (CT) i głównych cząsteczek kompleksu zgodności tkankowej (MHC) oraz fakt, że ma ona dobrą penetrację przez barierę krew-mózg, uzasadnione jest przetestować to podejście w badaniu szczepionki dla pacjentów, którzy doświadczyli nawrotu choroby. Zastosowanie połączonego podejścia do immunoterapii nowotworów – regulacja w górę antygenu, po której następuje szczepienie – nie było badane w tej populacji pacjentów i istnieje silne uzasadnienie biologiczne dla tej strategii.

Kwalifikują się pacjenci z guzami mózgu u dzieci (rdzeniak zarodkowy, PNET OUN, glejak wysokiego stopnia), u których wystąpił nawrót choroby lub postępująca choroba oporna na leczenie. Każdy cykl będzie się składał z DAC w niskiej dawce podawanej przez okres 5 dni, po czym nastąpią dwa cotygodniowe szczepienia składające się z autologicznych komórek dendrytycznych pulsowanych połączonymi, nakładającymi się mieszankami peptydów pochodzącymi z pełnej długości MAGE-A1, MAGE-A3 i NY-ESO -1. Ta dawka DAC jest niższa niż wszystkie wcześniej zgłaszane dawki, które były bezpiecznie podawane dorosłym pacjentom z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) i ostrą białaczką szpikową (AML) i była stosowana we wcześniejszym protokole leczenia nawracającego i opornego na leczenie nerwiaka zarodkowego i mięsaków u dzieci. Nowatorskim sposobem stymulacji limfocytów T specyficznych dla antygenu CD4 i CD8 jest zastosowanie szczepionki z komórkami dendrytycznymi (DC), w której komórki są pulsowane nakładającymi się peptydami pochodzącymi z tych antygenów, dzięki czemu można włączyć pacjentów z kilku różnych środowisk HLA. Uzyskano nakładające się mieszanki peptydów pochodzące z pełnej długości NY-ESO-1, MAGE-A1 lub MAGE-A3 i składają się z 15-merów, z zachodzącymi na siebie 11 aminokwasami. Liczba DC podana w naszym badaniu (8-10 x 106 DC pulsowanych peptydem) mieści się w zakresie dawek podanych w poprzednich badaniach. Szczepienia są przeprowadzane w odstępach tygodniowych, w oparciu o wiele wcześniejszych badań, w których przyjęto to podejście, oraz fakt, że ponowna stymulacja cytolitycznych limfocytów T (CTL) in vitro zwykle występuje co tydzień. Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) podaje się w dniach od 1 do 5 tygodni szczepienia, aby zminimalizować leukopenię wywołaną przez DAC i ułatwić funkcjonowanie komórek prezentujących antygen. Adiuwantowa poli-śródmiąższowa komórka podobna do Cajala (ICLC; Hiltonol) zostanie wstrzyknięta bezpośrednio po i obok miejsca szczepionki DC w celu zwiększenia dojrzewania DC. W okresie 3 lat zgromadzimy 10 pacjentów z nawracającymi, opornymi na leczenie lub postępującymi guzami mózgu u dzieci. Cykle będą się powtarzać co pięć tygodni, przez dwa cykle. Pacjenci, u których nie stwierdzono progresji choroby po dwóch cyklach, mogą otrzymać dodatkowe dwa cykle terapii.