Fas I/II: Decitabin/vaccinterapi vid återfall/refraktär pediatrisk höggradig gliom/medulloblastom/CNS PNET

En av utmaningarna med den praktiska tillämpningen av immunterapi för hjärntumörer är bristen på uttryck av tumörantigener såväl som nedregleringen av Major Histocompatibility Complex (MHC Klass I och II) molekyler, som behövs för antigenpresentation. Med tanke på förmågan hos 5-aza-2-deoxycytidin (DAC) att underlätta uttrycket av cancer/testis (CT) antigener och major histocompatibility complex molekyler (MHC) och det faktum att det har god penetration av blod-hjärnbarriären, är det rimligt att testa detta tillvägagångssätt i en vaccinstudie för patienter som har upplevt att sjukdomen återkommer. Användningen av ett kombinerat tillvägagångssätt för tumörimmunterapi - antigenuppreglering följt av vaccination - har inte studerats i denna patientpopulation, och det finns ett starkt biologiskt skäl för denna strategi.

Patienter med pediatriska hjärntumörer (medulloblastom, CNS PNET, höggradigt gliom) som har upplevt sjukdomsåterfall eller progressiv refraktär sjukdom kommer att vara berättigade. Varje cykel kommer att bestå av DAC i låg dos administrerad under en 5-dagarsperiod, följt av två veckovaccinationer bestående av autologa dendritiska celler pulsade med poolade, överlappande peptidblandningar härledda från fullängds MAGE-A1, MAGE-A3 och NY-ESO -1. Denna dos av DAC är lägre än alla tidigare rapporterade doser som säkert har administrerats till vuxna patienter med myelodysplastiska syndrom (MDS) och akut myeloid leukemi (AML), och användes i ett tidigare protokoll för återfall och refraktärt pediatriskt neuroblastom och sarkom. Ett nytt sätt att stimulera CD4- och CD8-antigenspecifika T-celler är att använda ett vaccin mot dendritiska celler (DC) där cellerna pulseras med överlappande peptider härledda från dessa antigener, så att patienter från flera olika HLA-bakgrunder kan registreras. Överlappande peptidblandningar härledda från fullängds NY-ESO-1, MAGE-A1 eller MAGE-A3 har förvärvats och består av 15-merer, med 11 aminosyror överlappande. Antalet DC som ges i vår studie (8-10 x 106 peptidpulsad DC) ligger inom dosintervallet som ges i tidigare studier. Vaccinationer fördelas med veckointervall, baserat på flera tidigare studier där detta tillvägagångssätt har använts, och det faktum att in vitro-återstimulering av cytolytiska T-lymfocyter (CTL) i allmänhet sker på veckobasis. Granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor (GM-CSF) ges dag 1 till 5 under vaccinveckorna, för att minimera leukopeni från DAC och för att underlätta antigenpresenterande cellfunktion. Den adjuvanta poly-interstitiell Cajal-liknande cellen (ICLC; Hiltonol) kommer att injiceras omedelbart efter och intill DC-vaccinstället för att förbättra DC-mognad. Vi kommer att samla 10 patienter med recidiverande, refraktära eller progressiva pediatriska hjärntumörer under en 3-årsperiod. Cykler kommer att upprepas var femte vecka, under två cykler. Patienter som inte har sjukdomsprogression efter två cykler kan få ytterligare två behandlingscykler.