Fase I/II: Decitabin/vaccineterapi ved recidiverende/refraktære pædiatriske højgradige gliomer/medulloblastomer/CNS PNET'er

En af udfordringerne ved den praktiske anvendelse af immunterapi til hjernetumorer er manglen på ekspression af tumorantigener samt nedreguleringen af ​​Major Histocompatibility Complex (MHC Klasse I og II) molekyler, som er nødvendige for antigenpræsentation. I betragtning af 5-aza-2-deoxycytidins (DAC) evne til at lette ekspressionen af ​​cancer/testis (CT) antigener og major histocompatibility complex molekyler (MHC) og det faktum, at det har god blod-hjernebarriere-penetration, er det rimeligt at teste denne tilgang i et vaccinestudie for patienter, der har oplevet sygdomstilbagefald. Brugen af ​​en kombineret tilgang til tumorimmunterapi - antigenopregulering efterfulgt af vaccination - er ikke blevet undersøgt i denne patientpopulation, og der er et stærkt biologisk rationale for denne strategi.

Patienter med pædiatriske hjernetumorer (medulloblastom, CNS PNET, højgradigt gliom), som har oplevet sygdomstilbagefald eller progressiv refraktær sygdom, vil være berettigede. Hver cyklus vil bestå af DAC i lav dosis administreret over en 5 dages periode efterfulgt af to ugentlige vaccinationer bestående af autologe dendritiske celler pulseret med poolede, overlappende peptidblandinger afledt af fuldlængde MAGE-A1, MAGE-A3 og NY-ESO -1. Denne dosis af DAC er lavere end alle tidligere rapporterede doser, der er blevet givet sikkert til voksne patienter med myelodysplastiske syndromer (MDS) og akut myeloid leukæmi (AML), og blev brugt i en tidligere protokol for recidiverende og refraktær pædiatrisk neuroblastom og sarkomer. En ny måde at stimulere CD4- og CD8-antigenspecifikke T-celler på er at bruge en dendritiske celler (DC)-vaccinemetode, hvor cellerne pulseres med overlappende peptider afledt af disse antigener, så patienter fra flere forskellige HLA-baggrunde kan tilmeldes. Overlappende peptidblandinger afledt af fuldlængde NY-ESO-1, MAGE-A1 eller MAGE-A3 er blevet erhvervet og består af 15-merer med 11 aminosyrer overlap. Antallet af DC givet i vores undersøgelse (8-10 x 106 peptid pulseret DC) er inden for rækkevidden af ​​doser givet i tidligere undersøgelser. Vaccinationer er fordelt med ugentlige intervaller, baseret på flere tidligere undersøgelser, hvor denne tilgang er taget, og det faktum, at in vitro-genstimulering af cytolytiske T-lymfocytter (CTL) generelt forekommer på en ugentlig basis. Granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) gives dag 1 til 5 i vaccineugerne for at minimere leukopeni fra DAC og for at hjælpe med at lette antigenpræsenterende cellefunktion. Den adjuverende poly-interstitielle Cajal-lignende celle (ICLC; Hiltonol) vil blive injiceret umiddelbart efter og ved siden af ​​DC-vaccinestedet for at øge DC-modningen. Vi vil akkumulere 10 patienter med recidiverende, refraktære eller progressive pædiatriske hjernetumorer over en 3-årig periode. Cykler gentages hver femte uge i to cyklusser. Patienter, der ikke har sygdomsprogression efter to cyklusser, kan modtage yderligere to cyklusser af terapi.