Fase I/II: therapie met decitabine/vaccin bij recidiverende/refractaire pediatrische hooggradige gliomen/medulloblastomen/CZS-PNET's

Een van de uitdagingen van de praktische toepassing van immunotherapie voor hersentumoren is het gebrek aan expressie van tumorantigenen en de neerwaartse regulatie van moleculen van het Major Histocompatibility Complex (MHC klasse I en II), die nodig zijn voor antigeenpresentatie. Gezien het vermogen van 5-aza-2-deoxycytidine (DAC) om de expressie van kanker/testis (CT)-antigenen en belangrijke histocompatibiliteitscomplexmoleculen (MHC) te vergemakkelijken en het feit dat het een goede penetratie van de bloed-hersenbarrière heeft, is het redelijk om test deze benadering in een vaccinstudie voor patiënten die een terugkeer van de ziekte hebben ervaren. Het gebruik van een gecombineerde benadering van tumorimmunotherapie - opregulatie van antigeen gevolgd door vaccinatie - is niet onderzocht bij deze patiëntenpopulatie en er is een sterke biologische reden voor deze strategie.

Patiënten met pediatrische hersentumoren (medulloblastoom, CZS PNET, hooggradig glioom) die een terugval van de ziekte of progressieve refractaire ziekte hebben ervaren, komen in aanmerking. Elke cyclus zal bestaan ​​uit DAC in een lage dosis toegediend gedurende een periode van 5 dagen, gevolgd door twee wekelijkse vaccinaties bestaande uit autologe dendritische cellen gepulseerd met gepoolde, overlappende peptidemengsels afgeleid van MAGE-A1, MAGE-A3 en NY-ESO van volledige lengte -1. Deze dosis DAC is lager dan alle eerder gemelde doses die veilig zijn toegediend aan volwassen patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) en acute myeloïde leukemie (AML), en werd gebruikt in een eerder protocol voor gerecidiveerd en refractair pediatrisch neuroblastoom en sarcomen. Een nieuwe manier om CD4- en CD8-antigeenspecifieke T-cellen te stimuleren, is het gebruik van een dendritische cellen (DC)-vaccinbenadering waarbij de cellen worden gepulseerd met overlappende peptiden die zijn afgeleid van deze antigenen, zodat patiënten met verschillende HLA-achtergronden kunnen worden ingeschreven. Overlappende peptidemengsels afgeleid van NY-ESO-1, MAGE-A1 of MAGE-A3 van volledige lengte zijn verworven en bestaan ​​uit 15-meren, met overlap van 11 aminozuren. Het aantal DC dat in ons onderzoek is gegeven (8-10 x 106 peptide gepulste DC) ligt binnen het bereik van de doses die in eerdere studies zijn gegeven. Vaccinaties worden met tussenpozen van een week gespreid, gebaseerd op meerdere eerdere onderzoeken waarin deze aanpak is gevolgd, en het feit dat in vitro herstimulatie van cytolytische T-lymfocyten (CTL) over het algemeen wekelijks plaatsvindt. Granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) wordt gegeven op dag 1 tot en met 5 tijdens vaccinweken, om leukopenie door DAC te minimaliseren en om de antigeenpresenterende celfunctie te helpen vergemakkelijken. De adjuvans poly-interstitiële Cajal-achtige cel (ICLC; Hiltonol) zal onmiddellijk na en naast de DC-vaccinplaats worden geïnjecteerd om DC-rijping te bevorderen. We zullen gedurende een periode van 3 jaar 10 patiënten met recidiverende, refractaire of progressieve hersentumoren bij kinderen opbouwen. Cycli worden elke vijf weken herhaald, gedurende twee cycli. Patiënten die na twee cycli geen ziekteprogressie hebben, kunnen nog twee therapiecycli krijgen.