Фаза I/II: терапия децитабином/вакциной при рецидивирующих/рефрактерных детских глиомах высокой степени злокачественности/медуллобластомах/ПНЭО ЦНС

Одной из проблем практического применения иммунотерапии опухолей головного мозга является отсутствие экспрессии опухолевых антигенов, а также снижение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC класса I и II), которые необходимы для презентации антигена. Принимая во внимание способность 5-аза-2-дезоксицитидина (DAC) облегчать экспрессию антигенов рака/яичек (CT) и молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), а также тот факт, что он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, целесообразно протестируйте этот подход в исследовании вакцины для пациентов, перенесших рецидив заболевания. Использование комбинированного подхода к иммунотерапии опухолей — активация антигена с последующей вакцинацией — не изучалось у этой популяции пациентов, и для этой стратегии существует серьезное биологическое обоснование.

Пациенты с педиатрическими опухолями головного мозга (медуллобластома, ПНЭО ЦНС, глиома высокой степени злокачественности), у которых наблюдался рецидив заболевания или прогрессирующее рефрактерное заболевание, будут иметь право на участие. Каждый цикл будет состоять из DAC в низкой дозе, вводимой в течение 5-дневного периода, с последующими двумя еженедельными вакцинациями, состоящими из аутологичных дендритных клеток, пульсирующих объединенными, перекрывающимися пептидными смесями, полученными из полноразмерных MAGE-A1, MAGE-A3 и NY-ESO. -1. Эта доза DAC ниже, чем все ранее зарегистрированные дозы, которые безопасно вводились взрослым пациентам с миелодиспластическими синдромами (МДС) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), и использовалась в предыдущем протоколе для лечения рецидивирующей и рефрактерной детской нейробластомы и саркомы. Новый способ стимуляции антиген-специфических Т-клеток CD4 и CD8 заключается в использовании вакцины на основе дендритных клеток (ДК), при которой в клетки вводят импульсы с перекрывающимися пептидами, полученными из этих антигенов, так что могут быть зачислены пациенты с несколькими различными фонами HLA. Были получены смеси перекрывающихся пептидов, полученных из полноразмерных NY-ESO-1, MAGE-A1 или MAGE-A3, и они состоят из 15-меров с перекрыванием 11 аминокислот. Количество ДК, указанное в нашем исследовании (8-10 х 106 пептидных импульсных ДК), находится в пределах доз, указанных в предыдущих исследованиях. Вакцинации проводятся с недельными интервалами на основании многочисленных предыдущих исследований, в которых применялся этот подход, а также того факта, что повторная стимуляция цитолитических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) in vitro обычно происходит еженедельно. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) вводят с 1 по 5 день в течение недель вакцинации, чтобы свести к минимуму лейкопению из-за DAC и помочь облегчить функцию антигенпрезентирующих клеток. Адъювантные полиинтерстициальные клетки, подобные клеткам Кахаля (ICLC; Hiltonol), будут вводиться сразу после и рядом с местом вакцинации ДК для ускорения созревания ДК. Мы наберем 10 пациентов с рецидивирующими, рефрактерными или прогрессирующими опухолями головного мозга у детей в течение 3-летнего периода. Циклы будут повторяться каждые пять недель, в течение двух циклов. Пациенты, у которых не наблюдается прогрессирования заболевания после двух циклов, могут получить еще два дополнительных цикла терапии.