Fáze I/II: Decitabin/Vakcínová terapie u relabujících/refrakterních dětských gliomů vysokého stupně/meduloblastomů/CNS PNET

Jednou z výzev praktické aplikace imunoterapie u nádorů mozku je nedostatečná exprese nádorových antigenů a také down-regulace molekul hlavního histokompatibilního komplexu (MHC třídy I a II), které jsou potřebné pro prezentaci antigenu. Vzhledem ke schopnosti 5-aza-2-deoxycytidinu (DAC) usnadnit expresi antigenů rakoviny/varlat (CT) a molekul hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) a skutečnosti, že má dobrou penetraci hematoencefalickou bariérou, je rozumné otestujte tento přístup ve studii vakcíny u pacientů, u kterých došlo k recidivě onemocnění. Použití kombinovaného přístupu k nádorové imunoterapii – upregulace antigenu následovaná vakcinací – nebylo u této populace pacientů studováno a pro tuto strategii existuje silné biologické zdůvodnění.

Do studie budou zařazeni pacienti s dětskými nádory mozku (meduloblastom, CNS PNET, gliom vysokého stupně), u kterých došlo k relapsu onemocnění nebo progresivnímu refrakternímu onemocnění. Každý cyklus bude sestávat z DAC v nízké dávce podávané po dobu 5 dnů, po nichž následují dvě týdenní vakcinace skládající se z autologních dendritických buněk pulzovaných shromážděnými, překrývajícími se peptidovými směsmi odvozenými z kompletních MAGE-A1, MAGE-A3 a NY-ESO. -1. Tato dávka DAC je nižší než všechny dříve hlášené dávky, které byly bezpečně podávány dospělým pacientům s myelodysplastickým syndromem (MDS) a akutní myeloidní leukémií (AML), a byla použita v předchozím protokolu pro relabující a refrakterní dětský neuroblastom a sarkomy. Novým způsobem stimulace CD4 a CD8 antigenně specifických T lymfocytů je použití vakcínového přístupu dendritických buněk (DC), při kterém jsou buňky pulzovány překrývajícími se peptidy odvozenými od těchto antigenů, takže mohou být zařazeni pacienti z několika různých HLA pozadí. Byly získány směsi překrývajících se peptidů odvozené od NY-ESO-1, MAGE-A1 nebo MAGE-A3 plné délky a sestávají z 15-merů s překrýváním 11 aminokyselin. Počet DC uvedený v naší studii (8-10 x 106 peptidem pulzovaných DC) je v rozmezí dávek uvedených v předchozích studiích. Očkování jsou rozložena v týdenních intervalech na základě mnoha předchozích studií, ve kterých byl tento přístup uplatněn, a skutečnosti, že in vitro restimulace cytolytických T lymfocytů (CTL) se obecně vyskytuje na týdenní bázi. Faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) se podává 1. až 5. den během týdnů vakcíny, aby se minimalizovala leukopenie způsobená DAC a aby se usnadnila funkce buněk prezentujících antigen. Adjuvantní poly-intersticiální Cajal-like buňka (ICLC; Hiltonol) bude injikována bezprostředně po DC vakcinačním místě a vedle něj, aby se zlepšilo zrání DC. Během 3 let získáme 10 pacientů s relabujícím, refrakterním nebo progresivním dětským mozkovým nádorem. Cykly se budou opakovat každých pět týdnů ve dvou cyklech. Pacienti, u kterých po dvou cyklech nedojde k progresi onemocnění, mohou dostat další dva cykly terapie.