Fase I/II: terapia con decitabina/vaccino nei gliomi/medulloblastomi/PNET del SNC pediatrici recidivanti/refrattari

Una delle sfide dell'applicazione pratica dell'immunoterapia per i tumori cerebrali è la mancanza di espressione degli antigeni tumorali e la down-regulation delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC di classe I e II), necessarie per la presentazione dell'antigene. Considerando la capacità della 5-aza-2-deossicitidina (DAC) di facilitare l'espressione degli antigeni del cancro/testicolo (CT) e delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) e il fatto che ha una buona penetrazione nella barriera ematoencefalica, è ragionevole testare questo approccio in uno studio sui vaccini per i pazienti che hanno manifestato recidiva della malattia. L'uso di un approccio combinato all'immunoterapia del tumore - sovraregolazione dell'antigene seguita dalla vaccinazione - non è stato studiato in questa popolazione di pazienti e vi è una forte logica biologica per questa strategia.

Saranno ammissibili i pazienti con tumori cerebrali pediatrici (medulloblastoma, CNS PNET, glioma di alto grado) che hanno manifestato recidiva della malattia o malattia refrattaria progressiva. Ogni ciclo consisterà in DAC a basso dosaggio somministrato per un periodo di 5 giorni, seguito da due vaccinazioni settimanali costituite da cellule dendritiche autologhe pulsate con miscele di peptidi raggruppate e sovrapposte derivate da MAGE-A1, MAGE-A3 e NY-ESO a lunghezza intera -1. Questa dose di DAC è inferiore a tutte le dosi precedentemente riportate che sono state somministrate in modo sicuro in pazienti adulti con sindromi mielodisplastiche (MDS) e leucemia mieloide acuta (LMA) ed è stata utilizzata in un protocollo precedente per il neuroblastoma e i sarcomi pediatrici recidivanti e refrattari. Un nuovo modo di stimolare le cellule T specifiche dell'antigene CD4 e CD8 consiste nell'utilizzare un approccio vaccinale a cellule dendritiche (DC) in cui le cellule vengono pulsate con peptidi sovrapposti derivati ​​da questi antigeni, in modo che i pazienti provenienti da diversi background HLA possano essere arruolati. Sono state acquisite miscele di peptidi sovrapposte derivate da NY-ESO-1, MAGE-A1 o MAGE-A3 a lunghezza intera e sono costituite da 15-meri, con sovrapposizione di 11 amminoacidi. Il numero di DC dato nel nostro studio (8-10 x 106 peptide pulsato DC) rientra nell'intervallo di dosi fornite negli studi precedenti. Le vaccinazioni sono distanziate a intervalli settimanali, sulla base di numerosi studi precedenti in cui è stato adottato questo approccio e del fatto che la ristimolazione in vitro dei linfociti T citolitici (CTL) avviene generalmente su base settimanale. Il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) viene somministrato nei giorni da 1 a 5 durante le settimane di vaccinazione, per ridurre al minimo la leucopenia da DAC e per aiutare a facilitare la funzione delle cellule che presentano l'antigene. L'adiuvante poli-interstiziale Cajal-like cell (ICLC; Hiltonol) verrà iniettato immediatamente dopo e adiacente al sito del vaccino DC per migliorare la maturazione delle DC. Accumuleremo 10 pazienti con tumori cerebrali pediatrici recidivanti, refrattari o progressivi per un periodo di 3 anni. I cicli si ripeteranno ogni cinque settimane, per due cicli. I pazienti che non presentano progressione della malattia dopo due cicli possono ricevere altri due cicli di terapia.