Phase I/II: Decitabin/Impfstoff-Therapie bei rezidivierten/refraktären pädiatrischen hochgradigen Gliomen/Medulloblastomen/ZNS-PNETs

Eine der Herausforderungen bei der praktischen Anwendung der Immuntherapie bei Hirntumoren ist die mangelnde Expression von Tumorantigenen sowie die Herunterregulierung von Molekülen des Major Histocompatibility Complex (MHC-Klassen I und II), die für die Antigenpräsentation benötigt werden. In Anbetracht der Fähigkeit von 5-Aza-2-Desoxycytidin (DAC), die Expression von Krebs-/Hoden-Antigenen (CT) und Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) zu erleichtern, und der Tatsache, dass es eine gute Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke aufweist, ist dies sinnvoll Testen Sie diesen Ansatz in einer Impfstoffstudie für Patienten, bei denen ein Wiederauftreten der Krankheit aufgetreten ist. Der Einsatz eines kombinierten Ansatzes zur Tumorimmuntherapie – Antigen-Hochregulierung gefolgt von Impfung – wurde bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht, und es gibt eine starke biologische Begründung für diese Strategie.

Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit pädiatrischen Hirntumoren (Medulloblastom, ZNS-PNET, hochgradiges Gliom), bei denen ein Krankheitsrückfall oder eine fortschreitende refraktäre Erkrankung aufgetreten ist. Jeder Zyklus besteht aus DAC in niedriger Dosis, die über einen Zeitraum von 5 Tagen verabreicht wird, gefolgt von zwei wöchentlichen Impfungen, bestehend aus autologen dendritischen Zellen, gepulst mit gepoolten, überlappenden Peptidmischungen, die aus MAGE-A1, MAGE-A3 und NY-ESO in voller Länge stammen -1. Diese DAC-Dosis ist niedriger als alle zuvor gemeldeten Dosen, die bei erwachsenen Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) sicher verabreicht wurden, und wurde in einem früheren Protokoll für rezidivierte und refraktäre pädiatrische Neuroblastome und Sarkome verwendet. Eine neuartige Möglichkeit, CD4- und CD8-Antigen-spezifische T-Zellen zu stimulieren, ist die Verwendung eines Impfstoffansatzes gegen dendritische Zellen (DC), bei dem die Zellen mit überlappenden Peptiden dieser Antigene gepulst werden, sodass Patienten mit unterschiedlichem HLA-Hintergrund aufgenommen werden können. Überlappende Peptidmischungen, die von NY-ESO-1, MAGE-A1 oder MAGE-A3 voller Länge abgeleitet sind, wurden erworben und bestehen aus 15-meren mit einer Überlappung von 11 Aminosäuren. Die Anzahl der in unserer Studie verabreichten DC (8–10 x 106 peptidgepulste DC) liegt im Bereich der in früheren Studien angegebenen Dosen. Die Impfungen erfolgen in wöchentlichen Abständen, basierend auf mehreren früheren Studien, in denen dieser Ansatz verfolgt wurde, und der Tatsache, dass die In-vitro-Restimulation zytolytischer T-Lymphozyten (CTL) im Allgemeinen wöchentlich erfolgt. Der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor (GM-CSF) wird an den Tagen 1 bis 5 während der Impfwochen verabreicht, um die Leukopenie durch DAC zu minimieren und die Funktion der antigenpräsentierenden Zellen zu erleichtern. Die adjuvante polyinterstitielle Cajal-ähnliche Zelle (ICLC; Hiltonol) wird unmittelbar nach und neben der DC-Impfstelle injiziert, um die DC-Reifung zu fördern. Wir werden über einen Zeitraum von 3 Jahren 10 Patienten mit rezidivierenden, refraktären oder progressiven pädiatrischen Hirntumoren aufnehmen. Die Zyklen wiederholen sich alle fünf Wochen für zwei Zyklen. Patienten, bei denen nach zwei Zyklen keine Krankheitsprogression auftritt, können zwei zusätzliche Therapiezyklen erhalten.