Fase I/II: Decitabina/Terapia com Vacina em Gliomas/Meduloblastomas/PNETs do SNC Recidivantes/Refratários Pediátricos de Alto Grau

Um dos desafios da aplicação prática da imunoterapia para tumores cerebrais é a falta de expressão de antígenos tumorais, bem como a regulação negativa das moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC Classe I e II), que são necessárias para a apresentação do antígeno. Considerando a capacidade da 5-aza-2-desoxicitidina (DAC) de facilitar a expressão de antígenos de câncer/testículo (CT) e moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e o fato de ter boa penetração na barreira hematoencefálica, é razoável considerar testar esta abordagem em um estudo de vacina para pacientes que tiveram recorrência da doença. O uso de uma abordagem combinada para imunoterapia tumoral - regulação positiva de antígeno seguida de vacinação - não foi estudado nessa população de pacientes e há uma forte justificativa biológica para essa estratégia.

Pacientes com tumores cerebrais pediátricos (meduloblastoma, CNS PNET, glioma de alto grau) que tiveram recidiva da doença ou doença refratária progressiva serão elegíveis. Cada ciclo consistirá em DAC em dose baixa administrada durante um período de 5 dias, seguido por duas vacinações semanais consistindo em células dendríticas autólogas pulsadas com misturas de peptídeos sobrepostos derivados de MAGE-A1, MAGE-A3 e NY-ESO completos -1. Esta dose de DAC é menor do que todas as doses relatadas anteriormente que foram administradas com segurança em pacientes adultos com síndromes mielodisplásicas (SMD) e leucemia mieloide aguda (LMA) e foi usada em um protocolo anterior para neuroblastoma e sarcomas pediátricos recidivantes e refratários. Uma nova maneira de estimular células T específicas de antígenos CD4 e CD8 é usar uma abordagem de vacina de células dendríticas (DC) na qual as células são pulsadas com peptídeos sobrepostos derivados desses antígenos, de modo que pacientes de vários antecedentes HLA diferentes possam ser inscritos. Misturas de peptídeos sobrepostas derivadas de NY-ESO-1, MAGE-A1 ou MAGE-A3 de comprimento total foram adquiridas e consistem em 15-meros, com 11 sobreposições de aminoácidos. O número de DC fornecido em nosso estudo (8-10 x 106 DC pulsadas com peptídeos) está dentro da faixa de doses administradas em estudos anteriores. As vacinações são espaçadas em intervalos semanais, com base em vários estudos anteriores nos quais essa abordagem é adotada, e o fato de que a reestimulação in vitro de linfócitos T citolíticos (CTL) geralmente ocorre semanalmente. O fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) é administrado nos dias 1 a 5 durante as semanas de vacinação, para minimizar a leucopenia do DAC e para ajudar a facilitar a função das células apresentadoras de antígenos. A célula Cajal-like poli-intersticial adjuvante (ICLC; Hiltonol) será injetada imediatamente após e adjacente ao local da vacina DC para aumentar a maturação das DC. Vamos acumular 10 pacientes com tumores cerebrais pediátricos recidivantes, refratários ou progressivos durante um período de 3 anos. Os ciclos se repetirão a cada cinco semanas, por dois ciclos. Os pacientes que não apresentam progressão da doença após dois ciclos podem receber mais dois ciclos de terapia.