Fase I/II: Decitabin/vaksineterapi ved tilbakefall/refraktær pediatrisk høygradig gliom/medulloblastom/CNS PNET

En av utfordringene med den praktiske anvendelsen av immunterapi for hjernesvulster er mangelen på ekspresjon av tumorantigener samt nedregulering av Major Histocompatibility Complex (MHC Klasse I og II) molekyler, som er nødvendige for antigenpresentasjon. Tatt i betraktning evnen til 5-aza-2-deoksycytidin (DAC) til å lette ekspresjonen av kreft/testis (CT) antigener og store histokompatibilitetskompleksmolekyler (MHC) og det faktum at det har god blod-hjernebarriere-penetrasjon, er det rimelig å teste denne tilnærmingen i en vaksinestudie for pasienter som har opplevd tilbakefall av sykdom. Bruken av en kombinert tilnærming til tumorimmunterapi – antigenoppregulering etterfulgt av vaksinasjon – er ikke studert i denne pasientpopulasjonen, og det er en sterk biologisk begrunnelse for denne strategien.

Pasienter med pediatriske hjernesvulster (medulloblastom, CNS PNET, høygradig gliom) som har opplevd tilbakefall av sykdom eller progressiv refraktær sykdom vil være kvalifisert. Hver syklus vil bestå av DAC i lav dose administrert over en 5-dagers periode, etterfulgt av to ukentlige vaksinasjoner bestående av autologe dendrittiske celler pulsert med sammenslåtte, overlappende peptidblandinger avledet fra full-lengde MAGE-A1, MAGE-A3 og NY-ESO -1. Denne dosen av DAC er lavere enn alle tidligere rapporterte doser som er trygt administrert til voksne pasienter med myelodysplastiske syndromer (MDS) og akutt myeloid leukemi (AML), og ble brukt i en tidligere protokoll for residiverende og refraktær pediatrisk neuroblastom og sarkom. En ny måte å stimulere CD4- og CD8-antigenspesifikke T-celler på er å bruke en dendritiske celler (DC)-vaksinetilnærming der cellene pulseres med overlappende peptider avledet fra disse antigenene, slik at pasienter fra flere forskjellige HLA-bakgrunner kan registreres. Overlappende peptidblandinger avledet fra full-lengde NY-ESO-1, MAGE-A1 eller MAGE-A3 er anskaffet og består av 15-merer, med 11 aminosyrer overlapping. Antall DC gitt i vår studie (8-10 x 106 peptid pulsert DC) er innenfor doseområdet gitt i tidligere studier. Vaksinasjoner er fordelt med ukentlige intervaller, basert på flere tidligere studier der denne tilnærmingen er tatt, og det faktum at in vitro re-stimulering av cytolytiske T-lymfocytter (CTL) vanligvis skjer på en ukentlig basis. Granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) gis dag 1 til 5 i løpet av vaksineukene, for å minimere leukopeni fra DAC og for å lette antigenpresenterende cellefunksjon. Den adjuvante poly-interstitielle Cajal-lignende cellen (ICLC; Hiltonol) vil bli injisert umiddelbart etter og ved siden av DC-vaksinestedet for å forbedre DC-modning. Vi vil akkumulere 10 pasienter med residiverende, refraktære eller progressive pediatriske hjernesvulster over en 3-års periode. Sykluser gjentas hver femte uke, i to sykluser. Pasienter som ikke har sykdomsprogresjon etter to sykluser kan få ytterligere to sykluser med behandling.