Fase I/II: decitabina/terapia con vacunas en gliomas/meduloblastomas/TNEP del SNC pediátricos en recaída/refractarios

Uno de los desafíos de la aplicación práctica de la inmunoterapia para los tumores cerebrales es la falta de expresión de los antígenos tumorales, así como la regulación a la baja de las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC Clase I y II), que son necesarias para la presentación del antígeno. Teniendo en cuenta la capacidad de la 5-aza-2-desoxicitidina (DAC) para facilitar la expresión de antígenos de cáncer/testículo (CT) y moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y el hecho de que tiene una buena penetración en la barrera hematoencefálica, es razonable probar este enfoque en un estudio de vacunas para pacientes que han experimentado una recurrencia de la enfermedad. El uso de un enfoque combinado para la inmunoterapia tumoral (regulación positiva del antígeno seguida de vacunación) no se ha estudiado en esta población de pacientes y existe una sólida justificación biológica para esta estrategia.

Serán elegibles los pacientes con tumores cerebrales pediátricos (meduloblastoma, PNET del SNC, glioma de alto grado) que hayan experimentado una recaída de la enfermedad o una enfermedad refractaria progresiva. Cada ciclo constará de DAC en dosis bajas administradas durante un período de 5 días, seguido de dos vacunas semanales que consisten en células dendríticas autólogas pulsadas con mezclas de péptidos combinados y superpuestos derivados de MAGE-A1, MAGE-A3 y NY-ESO de longitud completa. -1. Esta dosis de DAC es más baja que todas las dosis informadas anteriormente que se administraron de manera segura en pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos (MDS) y leucemia mieloide aguda (AML), y se usó en un protocolo anterior para sarcomas y neuroblastomas pediátricos refractarios y en recaída. Una forma novedosa de estimular las células T específicas de antígeno CD4 y CD8 es utilizar un enfoque de vacuna de células dendríticas (DC) en el que las células se pulsan con péptidos superpuestos derivados de estos antígenos, de modo que se puedan inscribir pacientes de diferentes antecedentes de HLA. Se han adquirido mezclas de péptidos superpuestos derivados de NY-ESO-1, MAGE-A1 o MAGE-A3 de longitud completa y consisten en 15 meros, con 11 aminoácidos superpuestos. El número de DC dado en nuestro estudio (8-10 x 106 DC pulsado de péptido) está dentro del rango de dosis dado en estudios previos. Las vacunas se espacian a intervalos semanales, según múltiples estudios previos en los que se adopta este enfoque, y el hecho de que la reestimulación in vitro de los linfocitos T citolíticos (CTL) generalmente ocurre semanalmente. El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) se administra los días 1 a 5 durante las semanas de vacunación, para minimizar la leucopenia de DAC y ayudar a facilitar la función de las células presentadoras de antígenos. El adyuvante de células tipo Cajal poliintersticiales (ICLC; Hiltonol) se inyectará inmediatamente después y junto al sitio de la vacuna DC para mejorar la maduración de DC. Acumularemos 10 pacientes con tumores cerebrales pediátricos en recaída, refractarios o progresivos durante un período de 3 años. Los ciclos se repetirán cada cinco semanas, durante dos ciclos. Los pacientes que no presentan progresión de la enfermedad después de dos ciclos pueden recibir dos ciclos adicionales de terapia.