Une étude sur l'efficacité et l'innocuité du PPI-668 (inhibiteur de la NS5A) associé au sofosbuvir, avec ou sans ribavirine, chez des patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 4

Critère d'intégration:

1. Hommes ou femmes, ≥ 18 ans et ≤ 65 ans.
2. Anticorps VHC positif, avec ARN VHC sérique ≥ 10 000 UI/mL, avec antécédents cliniques compatibles avec l'hépatite C chronique.
3. Infection par le VHC de génotype 4, confirmée au laboratoire central d'étude
4. Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 35 kg/m2 inclus.
5. Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter de pratiquer une méthode de contraception acceptable pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement ; ces méthodes contraceptives doivent inclure au moins une méthode barrière.
6. Les patients du groupe 1 doivent être naïfs de traitement - c'est-à-dire qu'ils n'ont jamais reçu de traitement antiviral pour leur infection par le VHC, y compris l'interféron, l'interféron pégylé, la ribavirine ou d'autres thérapies antivirales du VHC approuvées par les autorités réglementaires ou expérimentales.

7. Les patients des groupes 2 et 3 doivent avoir déjà échoué à un traitement avec un traitement à base d'interféron - c'est-à-dire, interféron ou interféron pégylé, avec ou sans ribavirine, sans autre traitement antiviral antérieur contre le VHC.

   Les patients du groupe 2 doivent être non cirrhotiques diagnostiqués lors de la visite de sélection par la mesure de la rigidité hépatique Fibroscan™ < 12,5 kPa et le score FIB-4 < 3,25 si les résultats du Fibroscan et du score FIB-4 ne correspondent pas ; la biopsie du foie sera utilisée pour la détection de la cirrhose. Dans le cas où la biopsie du foie n'est pas applicable, des rapports d'imagerie hépatique ou d'échographie pourraient être utilisés pour déterminer la cirrhose.

   Les patients du groupe 3 doivent avoir une cirrhose sous-jacente diagnostiquée lors de la visite de dépistage par la mesure de la rigidité hépatique Fibroscan > 12,5 kPa et le score FIB-4 > 3,25, si les résultats du Fibroscan et du score FIB-4 ne correspondent pas, une biopsie hépatique sera utilisée pour la détection de cirrhose. Dans le cas où la biopsie du foie n'est pas applicable, des rapports d'imagerie hépatique ou d'échographie pourraient être utilisés pour déterminer la cirrhose.

8. Volonté et capable de donner un consentement éclairé
9. Volonté et capable d'effectuer toutes les visites et procédures d'étude, y compris le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.

Critère d'exclusion:

1. Génotype mixte ou infection à génotype VHC non typable,
2. Test positif pour les anticorps HBsAg ou VIH, ou les anticorps IgM contre le VHA ou le VHE
3. Antécédents de schistosomiase ou test positif pour l'antigène de surface de schistosome au dépistage.
4. Alpha-foetoprotéine sérique (AFP) > 100 ng/ml. Les patients avec un AFP entre 50 et 100ng/ml peuvent être inclus tant qu'une échographie hépatique dans les 3 mois suivant le dépistage, ou lors du dépistage, ne montre aucun signe de cancer hépatocellulaire potentiel.
5. Antécédents de traitement avec un agent antiviral à action directe (AAD) expérimental ou approuvé par la réglementation pour l'infection par le VHC - inhibiteur nucléosidique ou non nucléosidique de la polymérase du VHC, inhibiteur de la protéase du VHC, inhibiteur de la NS5A ou autre agent antiviral pour l'infection par le VHC autre que l'interféron pégylé et/ou la ribavirine Un traitement antérieur par l'interféron pégylé et/ou la ribavirine est autorisé pour les groupes 2 et 3 mais interdit pour le groupe 1, comme indiqué ci-dessus dans le critère d'inclusion 6)
6. Preuve d'une condition médicale autre que le VHC qui contribue à la maladie du foie

7. Antécédents ou signes cliniques de décompensation hépatique ou d'hypertension portale :

   Saignement variqueux ou varices œsophagiennes ou gastro-intestinales documentées (à la discrétion de l'investigateur, les patients suspectés d'avoir des varices œsophagiennes doivent être évalués par endoscopie et les varices exclues) Ascite par anamnèse ou à l'examen physique Encéphalopathie hépatique documentée ou suspectée

   Signes physiques de l'hypertension portale :

   Splénomégalie cliniquement significative Angiomes stellaires Antécédents de shunt porto-systémique

8. Diabète sucré non contrôlé, comme en témoigne HgbA1C ≥ 8,5 % lors du dépistage.
9. Hémoglobine < 11 g/dL pour les femmes et < 12 g/dL pour les hommes
10. Nombre de globules blancs < 3 500/mm3 OU nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 800/mm
11. Numération plaquettaire < 75 000/mm3
12. Créatinine sérique > 1,3 x LSN OU clairance de la créatinine (DFG) < 50 mL/minute
13. ALT ou AST sérique > 10x LSN
14. Albumine sérique ≤ 3,2 g/dl
15. Bilirubine sérique directe > 2xULN
16. RIN > 1,7.
17. Antécédents d'asthme mal contrôlé, avec une ou plusieurs hospitalisations ou visites aux urgences au cours des 6 derniers mois
18. Antécédents de toute tumeur maligne au cours des 5 dernières années (sauf cancer de la prostate encore dans la capsule de Glisson ou carcinome basocellulaire de la peau).
19. Antécédents d'abus d'alcool évalués par l'investigateur au cours des 2 dernières années, ou un mode de consommation d'alcool pouvant interférer avec la conformité du patient à l'étude. Les patients doivent s'être abstenus de consommer de l'alcool pendant au moins 6 mois avant le début de l'étude.
20. Antécédents de toxicomanie évalués par l'investigateur au cours des 2 dernières années.
21. Grossesse, y compris l'allaitement en cours chez les patientes, les patients masculins dont la partenaire est enceinte ou les patientes ayant l'intention de devenir enceintes.
22. Chirurgie majeure nécessitant une hospitalisation d'une nuit dans les 3 mois précédant le dépistage
23. Participation à un autre essai clinique d'un médicament ou d'un dispositif expérimental dans les 6 mois précédant le dépistage
24. Utilisation actuelle ou antécédents d'utilisation au cours des 6 mois précédents d'agents immunosuppresseurs ou immunomodulateurs, y compris : azathioprine, corticostéroïdes systémiques (prednisone ou équivalent de prednisone à plus de 10 mg/jour pendant plus de 10 jours), ou d'autres agents immunosuppresseurs. L'utilisation de stéroïdes inhalés pour l'asthme léger/modéré et de stéroïdes topiques pour les affections cutanées mineures est autorisée.
25. Antécédents de greffe d'organe solide ou de moelle osseuse.
26. Antécédents d'utilisation de médicaments associés à l'allongement de l'intervalle QT simultanément ou dans les 30 jours précédant la visite de dépistage, notamment : macrolides, agents antiarythmiques, azoles, fluoroquinolones et antidépresseurs tricycliques.
27. correction, ou un antécédent personnel ou familial de Torsades de Pointe.
28. Ischémie cardiaque avec antécédent d'angine de poitrine récurrente, anomalies cardiaques cliniquement symptomatiques ou nécessité d'un stimulateur cardiaque
29. Antécédents d'allergie connue à la ribavirine (RBV), ou à tout excipient du produit expérimental, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur, atténue la participation à l'étude