Studie účinnosti a bezpečnosti PPI-668 (inhibitor NS5A) plus sofosbuvir, s nebo bez ribavirinu, u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu-4

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy, ≥ 18 let & ≤ 65 let.
2. HCV protilátka pozitivní, se sérovou HCV RNA ≥ 10 000 IU/ml, s klinickou anamnézou kompatibilní s chronickou hepatitidou C.
3. Infekce HCV genotypu-4 potvrzena v centrální laboratoři studie
4. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 35 kg/m2 včetně.
5. Pacienti mužského i ženského pohlaví, kteří mohou otěhotnět, musí souhlasit s používáním přijatelné metody antikoncepce během studie a alespoň 6 měsíců po ukončení léčby; takové antikoncepční metody musí zahrnovat alespoň jednu bariérovou metodu.
6. Pacienti pro skupinu 1 musí být dosud neléčení – tj. nikdy nedostali žádnou antivirovou léčbu své infekce HCV, včetně interferonu, pegylovaného interferonu, ribavirinu nebo jiné antivirové léčby HCV schválené nebo zkoušené.

7. U pacientů ve skupinách 2 a 3 se již dříve nezdařila léčba terapií na bázi interferonu - tj. interferonem nebo pegylovaným interferonem, s ribavirinem nebo bez ribavirinu, bez jiné předchozí antivirové terapie HCV.

   Pacienti pro skupinu 2 musí být bez cirhózy diagnostikováni při screeningové návštěvě měřením tuhosti jater Fibroscan™ < 12,5 kPa a skóre FIB-4 < 3,25, pokud se výsledky Fibroscan a skóre FIB-4 neshodují; jaterní biopsie bude použita k detekci cirhózy. V případě, že jaterní biopsie není použitelná, lze pro stanovení cirhózy použít jaterní zobrazovací nebo ultrazvukové zprávy.

   Pacienti ve skupině 3 musí mít základní cirhózu diagnostikovanou při screeningové návštěvě měřením jaterní ztuhlosti Fibroscan > 12,5 kPa a skóre FIB-4 > 3,25, pokud výsledky Fibroscan a skóre FIB-4 neodpovídají, bude k detekci jaterní biopsie použita cirhóza. V případě, že jaterní biopsie není použitelná, lze pro stanovení cirhózy použít jaterní zobrazovací nebo ultrazvukové zprávy.

8. Ochotný a schopný dát informovaný souhlas
9. Ochota a schopnost absolvovat všechny studijní návštěvy a postupy, včetně dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. infekce smíšeným genotypem nebo netypovatelným genotypem HCV,
2. Pozitivní test na HBsAg nebo HIV protilátky nebo IgM protilátky na HAV nebo HEV
3. Anamnéza schistosomiázy nebo pozitivní test na povrchový antigen schistosomy na Screen.
4. Sérový alfa-fetoprotein (AFP) >100 ng/ml. Pacienti s AFP mezi 50 a 100 ng/ml mohou být zařazeni tak dlouho, dokud ultrazvuk jater do 3 měsíců od screeningu nebo screeningu nevykazuje žádné známky potenciálního hepatocelulárního karcinomu.
5. Anamnéza léčby jakýmkoli zkoumaným nebo regulačním přímo působícím antivirotikem (DAA) pro infekci HCV – nukleosidový nebo nenukleosidový inhibitor HCV polymerázy, inhibitor HCV proteázy, inhibitor NS5A nebo jiné antivirové činidlo pro HCV infekci jiné než pegylovaný interferon a/nebo ribavirin Předchozí léčba pegylovaným interferonem a/nebo ribavirinem je povolena pro skupiny 2 a 3, ale zakázána pro skupinu 1, jak je uvedeno výše v kritériu pro zařazení 6)
6. Důkaz o jiném zdravotním stavu než HCV, který přispívá k onemocnění jater

7. Anamnéza nebo klinické příznaky jaterní dekompenzace nebo portální hypertenze:

   Krvácení z varixů nebo zdokumentované jícnové nebo GI varixy (podle uvážení zkoušejícího by pacienti s podezřením na ezofageální varixy měli být vyšetřeni endoskopií a varixy by měly být vyloučeny) Ascites v anamnéze nebo při fyzikálním vyšetření Dokumentovaná nebo suspektní jaterní encefalopatie

   Fyzické příznaky portální hypertenze:

   Klinicky významná splenomegalie Spider angiomata Historie portosystémových zkratů

8. Nekontrolovaný diabetes mellitus prokázaný HgbA1C ≥ 8,5 % při screeningu.
9. Hemoglobin < 11 g/dl pro ženy a < 12 g/dl pro muže
10. Počet bílých krvinek < 3 500/mm3 NEBO absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 800/mm
11. Počet krevních destiček < 75 000/mm3
12. Sérový kreatinin > 1,3 x ULN NEBO clearance kreatininu (GFR) < 50 ml/min
13. ALT nebo AST v séru >10x ULN
14. Sérový albumin ≤ 3,2 g/dl
15. Přímý sérový bilirubin > 2xULN
16. INR > 1,7.
17. Anamnéza špatně kontrolovaného astmatu s jednou nebo více hospitalizacemi nebo návštěvami na pohotovosti v předchozích 6 měsících
18. Anamnéza jakékoli malignity za posledních 5 let (kromě rakoviny prostaty stále v Glissonově pouzdru nebo bazaliomu kůže).
19. Anamnéza zneužívání alkoholu podle hodnocení zkoušejícího během posledních 2 let nebo vzor užívání alkoholu, který může narušovat pacientovu compliance ve studii. Pacienti se musí zdržet alkoholu alespoň 6 měsíců před zahájením studie.
20. Anamnéza zneužívání drog podle hodnocení zkoušejícího během posledních 2 let.
21. Těhotenství, včetně současné laktace u pacientek, pacientek s těhotnými partnerkami nebo pacientek, které plánují otěhotnět.
22. Velká operace vyžadující hospitalizaci přes noc do 3 měsíců před screeningem
23. Účast v jiné klinické studii hodnoceného léku nebo zařízení během 6 měsíců před Screeningem
24. Současné užívání nebo historie užívání imunosupresiv nebo imunomodulačních látek, včetně: azathioprinu, systémových kortikosteroidů (prednison nebo ekvivalent prednisonu více než 10 mg/den po dobu delší než 10 dní) nebo jiných imunosupresivních látek, nebo jejich užívání v anamnéze během předchozích 6 měsíců. Použití inhalačních steroidů pro mírné/střední astma a topické steroidy pro méně závažné kožní onemocnění je povoleno.
25. Transplantace solidních orgánů nebo kostní dřeně v anamnéze.
26. Anamnéza užívání léků spojených s prodloužením QT současně nebo během 30 dnů před screeningovou návštěvou, včetně: makrolidů, antiarytmik, azolů, fluorochinolonů a tricyklických antidepresiv.
27. opravu nebo osobní nebo rodinnou anamnézu Torsades de Pointe.
28. Srdeční ischemie s anamnézou recidivující anginy pectoris, klinicky symptomatickými srdečními abnormalitami nebo potřebou kardiostimulátoru
29. Anamnéza známé alergie na ribavirin (RBV) nebo jakoukoli pomocnou látku ve zkoumaném přípravku nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího zmírňuje proti účasti ve studii