Badanie skuteczności i bezpieczeństwa PPI-668 (inhibitor NS5A) plus sofosbuwir, z rybawiryną lub bez rybawiryny, u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C o genotypie 4

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety, ≥ 18 lat i ≤ 65 lat.
2. Obecność przeciwciał HCV, RNA HCV w surowicy ≥ 10 000 IU/ml, historia kliniczna zgodna z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C.
3. Zakażenie HCV genotypem 4 potwierdzone w centralnym laboratorium badawczym
4. Wskaźnik masy ciała (BMI) od 18 do 35 kg/m2 włącznie.
5. Zarówno pacjenci płci męskiej, jak i żeńskie, którzy mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia; takie metody antykoncepcji muszą obejmować co najmniej jedną metodę mechaniczną.
6. Pacjenci z grupy 1 muszą być wcześniej nieleczeni, tj. nigdy nie otrzymywali żadnego leczenia przeciwwirusowego z powodu zakażenia HCV, w tym interferonu, pegylowanego interferonu, rybawiryny lub innych zatwierdzonych przez organy regulacyjne lub eksperymentalnych terapii przeciwwirusowych HCV.

7. Pacjenci z grup 2 i 3 muszą mieć wcześniej nieskuteczne leczenie terapią opartą na interferonie – tj. interferonem lub pegylowanym interferonem, z rybawiryną lub bez rybawiryny, bez innych wcześniejszych terapii przeciwwirusowych HCV.

   Pacjenci z grupy 2 muszą być bez marskości wątroby, u których podczas wizyty przesiewowej zdiagnozowano zarówno pomiar sztywności wątroby Fibroscan™ < 12,5 kPa, jak i wynik FIB-4 < 3,25, jeśli wyniki Fibroscan i wynik FIB-4 nie są zgodne; biopsja wątroby zostanie wykorzystana do wykrycia marskości wątroby. W przypadku, gdy biopsja wątroby nie jest wskazana, do określenia marskości wątroby można wykorzystać raporty obrazowe lub ultrasonograficzne wątroby.

   Pacjenci z grupy 3 muszą mieć marskość wątroby rozpoznaną podczas wizyty przesiewowej zarówno na podstawie pomiaru sztywności wątroby Fibroscan > 12,5 kPa, jak i wyniku FIB-4 > 3,25, jeśli wyniki Fibroscan i wyniku FIB-4 nie są zgodne, do wykrycia marskość. W przypadku, gdy biopsja wątroby nie jest wskazana, do określenia marskości wątroby można wykorzystać raporty obrazowe lub ultrasonograficzne wątroby.

8. Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody
9. Chęć i zdolność do odbycia wszystkich wizyt studyjnych i procedur, w tym przestrzegania wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Zakażenie HCV o mieszanym genotypie lub nietypowalnym genotypie,
2. Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał HBsAg lub HIV lub przeciwciał IgM na HAV lub HEV
3. Historia schistosomatozy lub dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego schistosoma na ekranie.
4. Alfa-fetoproteina w surowicy (AFP) >100 ng/ml. Pacjenci z AFP między 50 a 100 ng/ml mogą być włączeni, o ile USG wątroby przeprowadzone w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego lub podczas badania przesiewowego nie wykaże dowodów na potencjalnego raka wątrobowokomórkowego.
5. Historia leczenia jakimkolwiek badanym lub zatwierdzonym przez organy regulacyjne lekiem przeciwwirusowym o bezpośrednim działaniu (DAA) w zakażeniu HCV – nukleozydowym lub nienukleozydowym inhibitorem polimerazy HCV, inhibitorem proteazy HCV, inhibitorem NS5A lub innym lekiem przeciwwirusowym w zakażeniu HCV inne niż pegylowany interferon i/lub rybawiryna Wcześniejsze leczenie pegylowanym interferonem i/lub rybawiryną jest dozwolone dla grup 2 i 3, ale zabronione dla grupy 1, jak wspomniano powyżej w Kryterium włączenia 6)
6. Dowód na stan chorobowy inny niż HCV, który przyczynia się do choroby wątroby

7. Dekompensacja czynności wątroby lub nadciśnienie wrotne w wywiadzie lub objawy kliniczne:

   Krwawienie z żylaków lub udokumentowane żylaki przełyku lub przewodu pokarmowego (według uznania badacza pacjentów z podejrzeniem żylaków przełyku należy ocenić endoskopowo i wykluczyć żylaki) Wodobrzusze na podstawie wywiadu lub badania przedmiotowego Udokumentowana lub podejrzewana encefalopatia wątrobowa

   Fizyczne objawy nadciśnienia wrotnego:

   Klinicznie istotna splenomegalia Naczyniaki pajączkowate Wywiad po zabiegach przetoki wrotno-systemowej

8. Niekontrolowana cukrzyca, o czym świadczy HgbA1C ≥ 8,5% podczas badania przesiewowego.
9. Hemoglobina < 11 g/dl dla kobiet i < 12 g/dl dla mężczyzn
10. Liczba leukocytów < 3500/mm3 LUB bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1800/mm3
11. Liczba płytek krwi < 75 000/mm3
12. Kreatynina w surowicy > 1,3 x GGN LUB klirens kreatyniny (GFR) < 50 ml/min
13. AlAT lub AspAT w surowicy >10x GGN
14. Albumina surowicy ≤ 3,2 g/dl
15. Stężenie bilirubiny bezpośredniej w surowicy > 2xGGN
16. INR > 1,7.
17. Historia źle kontrolowanej astmy, z jedną lub kilkoma hospitalizacjami lub wizytami na izbie przyjęć w ciągu ostatnich 6 miesięcy
18. Historia jakiegokolwiek nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem raka gruczołu krokowego wciąż w torebce Glissona lub raka podstawnokomórkowego skóry).
19. Historia nadużywania alkoholu według oceny badacza w ciągu ostatnich 2 lat lub wzorzec spożywania alkoholu, który może zakłócać przestrzeganie przez pacjenta warunków badania. Pacjenci muszą powstrzymać się od alkoholu przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania.
20. Historia nadużywania narkotyków według oceny badacza w ciągu ostatnich 2 lat.
21. Ciąża, w tym aktualna laktacja u pacjentek, pacjentów płci męskiej z partnerami w ciąży lub pacjentek zamierzających zajść w ciążę.
22. Poważna operacja wymagająca całonocnej hospitalizacji w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym
23. Udział w innym badaniu klinicznym badanego leku lub urządzenia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
24. Obecne stosowanie lub historia stosowania w ciągu ostatnich 6 miesięcy środków immunosupresyjnych lub immunomodulujących, w tym: azatiopryny, ogólnoustrojowych kortykosteroidów (prednizon lub odpowiednik prednizonu w dawce większej niż 10 mg/dobę przez ponad 10 dni) lub innych środków immunosupresyjnych. Dozwolone jest stosowanie sterydów wziewnych w przypadku łagodnej/umiarkowanej astmy oraz miejscowych sterydów w przypadku drobnych chorób skóry.
25. Historia przeszczepu narządu miąższowego lub szpiku kostnego.
26. Historia stosowania leków powodujących wydłużenie odstępu QT jednocześnie lub w ciągu 30 dni przed wizytą przesiewową, w tym: makrolidy, leki przeciwarytmiczne, azole, fluorochinolony i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.
27. korekta lub osobista lub rodzinna historia Torsades de Pointe.
28. Niedokrwienie mięśnia sercowego z nawracającą dusznicą bolesną w wywiadzie, klinicznie objawowymi nieprawidłowościami serca lub koniecznością zastosowania stymulatora serca
29. Historia znanej alergii na rybawirynę (RBV) lub jakąkolwiek substancję pomocniczą w badanym produkcie lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza ogranicza udział w badaniu