En studie av effektiviteten og sikkerheten til PPI-668 (NS5A-hemmer) pluss sofosbuvir, med eller uten ribavirin, hos pasienter med kronisk hepatitt C genotype-4

Inklusjonskriterier:

1. Menn eller kvinner, ≥ 18 år og ≤ 65 år.
2. HCV-antistoffpositive, med serum-HCV-RNA ≥ 10 000 IE/ml, med klinisk historie forenlig med kronisk hepatitt C.
3. HCV genotype-4-infeksjon, bekreftet ved det sentrale studielaboratoriet
4. Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 35 kg/m2, inklusive.
5. Både mannlige og kvinnelige pasienter som har fruktbarhet må samtykke i å praktisere en akseptabel prevensjonsmetode under studien og i minst 6 måneder etter avsluttet behandling; slike prevensjonsmetoder må inneholde minst én barrieremetode.
6. Pasienter for gruppe 1 må være behandlingsnaive - det vil si at de aldri har mottatt noen antiviral behandling for sin HCV-infeksjon, inkludert interferon, pegylert interferon, ribavirin eller andre regulatoriske godkjente eller undersøkelsesbaserte HCV antivirale terapier.

7. Pasienter for gruppe 2 og 3 må tidligere ha mislykket behandling med en interferonbasert terapi - dvs. interferon eller pegylert interferon, med eller uten ribavirin, uten andre tidligere HCV antivirale terapier.

   Pasienter for gruppe 2 må være ikke-cirrhotiske diagnostisert ved screeningbesøk ved både Fibroscan™-leverstivhetsmåling < 12,5 kPa og FIB-4-skåre < 3,25 hvis resultatene av Fibroscan- og FIB-4-skåre ikke stemmer overens; leverbiopsi vil bli brukt for påvisning av skrumplever. I tilfelle leverbiopsi ikke er aktuelt, kan leveravbildning eller ultralydrapporter brukes for å bestemme skrumplever.

   Pasienter for gruppe 3 må ha underliggende cirrhose diagnostisert ved screeningbesøk ved både Fibroscan-leverstivhetsmåling > 12,5 kPa og FIB-4-skåre > 3,25, hvis resultatene av Fibroscan- og FIB-4-skåre ikke samsvarer med leverbiopsi vil bli brukt for påvisning av skrumplever. I tilfelle leverbiopsi ikke er aktuelt, kan leveravbildning eller ultralydrapporter brukes for å bestemme skrumplever.

8. Villig og i stand til å gi informert samtykke
9. Villig og i stand til å gjennomføre alle studiebesøk og prosedyrer, inkludert overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet.

Ekskluderingskriterier:

1. Blandet genotype eller ikke-typbar HCV genotype infeksjon,
2. Positiv test for HBsAg eller HIV-antistoff, eller IgM-antistoff mot HAV eller HEV
3. Historie med schistosomiasis eller positiv test for schistosoma overflateantigen på skjermen.
4. Serum alfa-fetoprotein (AFP) >100ng/ml. Pasienter med AFP mellom 50 og 100 ng/ml kan inkluderes så lenge en leverultralyd innen 3 måneder etter screening, eller ved screening, viser ingen tegn på potensiell hepatocellulær kreft.
5. Behandlingshistorie med ethvert undersøkelses- eller regulatorisk godkjent direktevirkende antiviralt (DAA) middel for HCV-infeksjon - nukleos(t)ide eller ikke-nukleosid HCV-polymerasehemmer, HCV-proteasehemmer, NS5A-hemmer eller annet antiviralt middel for HCV-infeksjon andre enn pegylert -interferon og/eller ribavirin Tidligere behandling med pegylert interferon og/eller ribavirin er tillatt for gruppe 2 og 3, men forbudt for gruppe 1, som nevnt ovenfor i inklusjonskriterium 6)
6. Bevis på en annen medisinsk tilstand enn HCV som bidrar til leversykdom

7. Anamnese med, eller kliniske tegn på, leverdekompensasjon eller portal hypertensjon:

   Variceal blødning, eller dokumenterte esophageal eller GI-varicer (etter etterforskerens skjønn, bør pasienter som mistenkes for å ha esophageal-varicer vurderes ved endoskopi, og varicer utelukkes) Ascites etter historie eller ved fysisk undersøkelse Dokumentert eller mistenkt leverencefalopati

   Fysiske tegn på portal hypertensjon:

   Klinisk signifikant splenomegali Spider angiomata Anamnese med portosystemisk shuntprosedyre(r)

8. Ukontrollert diabetes mellitus som påvist av HgbA1C ≥ 8,5 % ved screening.
9. Hemoglobin < 11 g/dL for kvinner og < 12 g/dL for menn
10. WBC-tall < 3500/mm3 ELLER absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1800/mm
11. Blodplateantall < 75 000/mm3
12. Serumkreatinin > 1,3 x ULN ELLER kreatininclearance (GFR) < 50 ml/minutt
13. Serum ALT eller AST >10x ULN
14. Serumalbumin ≤ 3,2 g/dl
15. Direkte serumbilirubin > 2xULN
16. INR > 1,7.
17. Anamnese med dårlig kontrollert astma, med en eller flere sykehusinnleggelser eller akuttbesøk i løpet av de siste 6 månedene
18. Anamnese med malignitet i løpet av de siste 5 årene (unntatt prostatakreft fortsatt innenfor Glissons kapsel eller basalcellekarsinom i huden).
19. Anamnese med alkoholmisbruk som vurdert av etterforskeren i løpet av de siste 2 årene, eller et alkoholbruksmønster som kan forstyrre pasientens etterlevelse av studien. Pasienter må ha avstått fra alkohol i minst 6 måneder før studiestart.
20. Historie om narkotikamisbruk som vurdert av etterforskeren i løpet av de siste 2 årene.
21. Graviditet, inkludert nåværende amming hos kvinnelige pasienter, mannlige pasienter med partnere som er gravide, eller kvinnelige pasienter som har til hensikt å bli gravide.
22. Større operasjon som krever sykehusinnleggelse over natten innen 3 måneder før screening
23. Deltakelse i en annen klinisk utprøving av et legemiddel eller utstyr innen 6 måneder før screening
24. Nåværende bruk eller historie med bruk i løpet av de foregående 6 månedene av immunsuppressive eller immunmodulerende midler, inkludert: azatioprin, systemiske kortikosteroider (prednison eller prednison-ekvivalent på mer enn 10 mg/dag i mer enn 10 dager), eller andre immunsuppressive midler. Bruk av inhalasjonssteroider for mild/moderat astma og topikale steroider for mindre hudsykdommer er tillatt.
25. Historie med solid organ- eller benmargstransplantasjon.
26. Anamnese med bruk av medisiner assosiert med QT-forlengelse samtidig eller innen 30 dager før screeningbesøket, inkludert: makrolider, antiarytmika, azoler, fluorokinoloner og trisykliske antidepressiva.
27. korreksjon, eller en personlig eller familiehistorie om Torsades de Pointe.
28. Hjerteiskemi med tilbakevendende angina i anamnesen, klinisk symptomatiske hjerteabnormiteter eller behov for pacemaker
29. Historie med kjent allergi mot ribavirin (RBV), eller ethvert hjelpestoff i undersøkelsesproduktet, eller historie med legemiddel eller annen allergi som, etter utforskerens mening, reduserer deltakelse i studien