En studie av effektiviteten och säkerheten av PPI-668 (NS5A-hämmare) plus sofosbuvir, med eller utan ribavirin, hos patienter med kronisk hepatit C genotyp-4

Inklusionskriterier:

1. Hanar eller kvinnor, ≥ 18 år & ≤ 65 år.
2. HCV-antikroppspositiv, med serum-HCV-RNA ≥ 10 000 IE/mL, med klinisk historia kompatibel med kronisk hepatit C.
3. HCV genotyp-4-infektion, bekräftad vid det centrala studielaboratoriet
4. Body mass index (BMI) mellan 18 och 35 kg/m2, inklusive.
5. Både manliga och kvinnliga patienter som har fertilitet måste gå med på att utöva en acceptabel preventivmetod under studien och i minst 6 månader efter avslutad behandling; sådana preventivmetoder måste innefatta minst en barriärmetod.
6. Patienter för grupp 1 måste vara behandlingsnaiva - det vill säga att de aldrig har fått någon antiviral behandling för sin HCV-infektion, inklusive interferon, pegylerat interferon, ribavirin eller andra myndighetsgodkända eller undersökningsbaserade HCV-antivirala behandlingar.

7. Patienter för grupp 2 och 3 måste tidigare ha misslyckats med behandling med en interferonbaserad terapi - dvs interferon eller pegylerat interferon, med eller utan ribavirin, utan andra tidigare antivirala HCV-terapier.

   Patienter för grupp 2 måste vara icke-cirrotiska diagnostiserade vid screeningbesök med både Fibroscan™ leverstelhetsmätning < 12,5 kPa och FIB-4 poäng < 3,25 om resultaten av Fibroscan och FIB-4 poäng inte stämmer överens; leverbiopsi kommer att användas för att upptäcka cirros. Om leverbiopsi inte är tillämplig, kan leveravbildning eller ultraljudsrapporter användas för att fastställa cirros.

   Patienter för grupp 3 måste ha underliggande cirros som diagnostiserats vid screeningbesök med både Fibroscan leverstelhet mätning > 12,5 kPa och FIB-4 poäng > 3,25, om resultaten av Fibroscan och FIB-4 poäng inte matchar leverbiopsi kommer att användas för detektion av cirros. Om leverbiopsi inte är tillämplig, kan leveravbildning eller ultraljudsrapporter användas för att fastställa cirros.

8. Vill och kan ge informerat samtycke
9. Villig och kapabel att slutföra alla studiebesök och procedurer, inklusive efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.

Exklusions kriterier:

1. Blandad genotyp eller icke-typbar HCV genotypinfektion,
2. Positivt test för HBsAg eller HIV-antikropp, eller IgM-antikropp mot HAV eller HEV
3. Historik av schistosomiasis eller positivt test för schistosomytantigen vid Screen.
4. Serum alfa-fetoprotein (AFP) >100 ng/ml. Patienter med AFP mellan 50 och 100 ng/ml kan inkluderas så länge som ett leverultraljud inom 3 månader efter screening, eller vid screening, inte visar några tecken på potentiell hepatocellulär cancer.
5. Historik av behandling med något undersöknings- eller regulatoriskt godkänt direktverkande antiviralt (DAA) medel för HCV-infektion - nukleos(t)id eller icke-nukleosidisk HCV-polymerashämmare, HCV-proteashämmare, NS5A-hämmare eller annat antiviralt medel för HCV-infektion andra än pegylerat -interferon och/eller ribavirin Tidigare behandling med pegylerat interferon och/eller ribavirin är tillåtet för grupp 2 och 3 men förbjudet för grupp 1, som noterats ovan i inklusionskriterium 6)
6. Bevis på ett annat medicinskt tillstånd än HCV som bidrar till leversjukdom

7. Historik av, eller kliniska tecken på, leverdekompensation eller portal hypertoni:

   Variceal blödning eller dokumenterade esofagus- eller GI-varicer (efter utredarens bedömning bör patienter som misstänks ha esofagusvaricer utvärderas med endoskopi och varicer uteslutas) Ascites genom historia eller vid fysisk undersökning Dokumenterad eller misstänkt leverencefalopati

   Fysiska tecken på portal hypertoni:

   Kliniskt signifikant splenomegali Spider angiomata Historik av portosystemisk shuntprocedur(er)

8. Okontrollerad diabetes mellitus som framgår av HgbA1C ≥ 8,5 % vid screening.
9. Hemoglobin < 11 g/dL för kvinnor och < 12 g/dL för män
10. Antal vita blodkroppar < 3 500/mm3 ELLER absolut antal neutrofiler (ANC) < 1 800/mm
11. Trombocytantal < 75 000/mm3
12. Serumkreatinin > 1,3 x ULN ELLER kreatininclearance (GFR) < 50 ml/minut
13. Serum ALT eller AST >10x ULN
14. Serumalbumin ≤ 3,2 g/dl
15. Direkt serumbilirubin > 2xULN
16. INR > 1,7.
17. Historik av dåligt kontrollerad astma, med en eller flera sjukhusinläggningar eller akutbesök under de senaste 6 månaderna
18. Tidigare malignitet under de senaste 5 åren (förutom prostatacancer fortfarande inom Glissons kapsel eller basalcellscancer i huden).
19. Historik av alkoholmissbruk som bedömts av utredaren under de senaste 2 åren, eller ett alkoholanvändningsmönster som kan störa patientens efterlevnad av studien. Patienter måste ha avstått från alkohol i minst 6 månader innan studiestart.
20. Historik av drogmissbruk som bedömts av utredaren under de senaste 2 åren.
21. Graviditet, inklusive nuvarande amning hos kvinnliga patienter, manliga patienter med partner som är gravida eller kvinnliga patienter som avser att bli gravida.
22. Större operation som kräver sjukhusvistelse över natten inom 3 månader före screening
23. Deltagande i en annan klinisk prövning av ett prövningsläkemedel eller enhet inom 6 månader före screening
24. Aktuell användning eller historia av användning under de föregående 6 månaderna av immunsuppressiva eller immunmodulerande medel, inklusive: azatioprin, systemiska kortikosteroider (prednison eller prednison motsvarande mer än 10 mg/dag i mer än 10 dagar), eller andra immunsuppressiva medel. Användning av inhalationssteroider för mild/måttlig astma och topikala steroider för mindre hudåkommor är tillåtet.
25. Historik av solid organ- eller benmärgstransplantation.
26. Historik med användning av mediciner associerade med QT-förlängning samtidigt eller inom 30 dagar före screeningbesöket, inklusive: makrolider, antiarytmika, azoler, fluorokinoloner och tricykliska antidepressiva medel.
27. korrigering, eller en personlig eller familjehistoria av Torsades de Pointe.
28. Hjärtischemi med anamnes på återkommande angina, kliniskt symtomatiska hjärtavvikelser eller behov av pacemaker
29. Tidigare känd allergi mot ribavirin (RBV), eller något hjälpämne i undersökningsprodukten, eller historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens åsikt, mildrar deltagande i studien