Uno studio sull'efficacia e la sicurezza di PPI-668 (inibitore NS5A) più sofosbuvir, con o senza ribavirina, in pazienti con epatite cronica C genotipo-4

Criterio di inclusione:

1. Maschi o femmine, ≥ 18 anni e ≤ 65 anni di età.
2. Anticorpo HCV positivo, con HCV RNA sierico ≥ 10.000 UI/mL, con storia clinica compatibile con epatite cronica C.
3. Infezione da HCV genotipo-4, confermata presso il laboratorio di studio centrale
4. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 35 kg/m2, inclusi.
5. Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile in età fertile devono accettare di praticare un metodo di controllo delle nascite accettabile durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento; tali metodi contraccettivi devono includere almeno un metodo di barriera.
6. I pazienti del Gruppo 1 devono essere naïve al trattamento, ovvero non hanno mai ricevuto alcun trattamento antivirale per la loro infezione da HCV, inclusi interferone, interferone pegilato, ribavirina o altre terapie antivirali per l'HCV approvate dalle autorità regolatorie o sperimentali.

7. I pazienti per i gruppi 2 e 3 devono aver fallito in precedenza il trattamento con una terapia a base di interferone, ovvero interferone o interferone pegilato, con o senza ribavirina, senza altre precedenti terapie antivirali per l'HCV.

   I pazienti per il Gruppo 2 devono essere non cirrotici diagnosticati alla visita di screening sia mediante la misurazione della rigidità epatica Fibroscan™ < 12,5 kPa che con il punteggio FIB-4 < 3,25 se i risultati del punteggio Fibroscan e FIB-4 non corrispondono; la biopsia epatica verrà utilizzata per il rilevamento della cirrosi. Nel caso in cui la biopsia epatica non sia applicabile, l'imaging epatico o i rapporti ecografici potrebbero essere utilizzati per la determinazione della cirrosi.

   I pazienti per il Gruppo 3 devono avere una cirrosi sottostante diagnosticata durante la visita di screening mediante misurazione della rigidità epatica Fibroscan > 12,5 kPa e punteggio FIB-4 > 3,25, se i risultati del punteggio Fibroscan e FIB-4 non corrispondono, verrà utilizzata la biopsia epatica per il rilevamento di cirrosi. Nel caso in cui la biopsia epatica non sia applicabile, l'imaging epatico o i rapporti ecografici potrebbero essere utilizzati per la determinazione della cirrosi.

8. Disposto e in grado di dare il consenso informato
9. - Disponibilità e capacità di completare tutte le visite e le procedure di studio, incluso il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.

Criteri di esclusione:

1. Infezione da genotipo misto o genotipo HCV non tipizzabile,
2. Test positivo per anticorpi HBsAg o HIV o anticorpi IgM per HAV o HEV
3. Storia di schistosomiasi o test positivo per l'antigene di superficie dello schistosoma allo Screen.
4. Alfa-fetoproteina sierica (AFP) >100 ng/ml. I pazienti con un AFP compreso tra 50 e 100 ng/ml possono essere inclusi purché un'ecografia epatica entro 3 mesi dallo screening, o allo screening, non mostri evidenza di potenziale cancro epatocellulare.
5. Storia di trattamento con qualsiasi agente antivirale ad azione diretta (DAA) sperimentale o approvato dalla normativa per l'infezione da HCV - nucleos(t)ide o inibitore non nucleosidico della polimerasi dell'HCV, inibitore della proteasi dell'HCV, inibitore dell'NS5A o altro agente antivirale per l'infezione da HCV altro rispetto a interferone pegilato e/o ribavirina Il precedente trattamento con interferone pegilato e/o ribavirina è consentito per i gruppi 2 e 3 ma proibito per il gruppo 1, come indicato sopra nel criterio di inclusione 6)
6. Evidenza di una condizione medica diversa dall'HCV che contribuisce alla malattia del fegato

7. Anamnesi o segni clinici di scompenso epatico o ipertensione portale:

   Sanguinamento da varici o varici esofagee o gastrointestinali documentate (a discrezione dello sperimentatore, i pazienti sospettati di avere varici esofagee devono essere valutati mediante endoscopia e varici escluse) Ascite dall'anamnesi o all'esame obiettivo Encefalopatia epatica documentata o sospetta

   Segni fisici di ipertensione portale:

   Splenomegalia clinicamente significativa Spider angiomata Storia di procedure di shunt porto-sistemico(i)

8. Diabete mellito non controllato come evidenziato da HgbA1C ≥ 8,5% allo screening.
9. Emoglobina < 11 g/dL per le femmine e < 12 g/dL per i maschi
10. Conta leucocitaria < 3.500/mm3 OPPURE conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1800/mm3
11. Conta piastrinica < 75.000/mm3
12. Creatinina sierica > 1,3 x ULN O clearance della creatinina (GFR) < 50 ml/minuto
13. ALT sierica o AST > 10x ULN
14. Albumina sierica ≤ 3,2 g/dl
15. Bilirubina sierica diretta > 2xULN
16. EUR > 1,7.
17. Storia di asma scarsamente controllato, con uno o più ricoveri o visite al pronto soccorso nei 6 mesi precedenti
18. Anamnesi di qualsiasi tumore maligno negli ultimi 5 anni (tranne il cancro alla prostata ancora all'interno della capsula di Glisson o il carcinoma basocellulare della pelle).
19. Storia di abuso di alcol come valutato dallo sperimentatore negli ultimi 2 anni o un modello di consumo di alcol che potrebbe interferire con la compliance allo studio del paziente. I pazienti devono essersi astenuti dall'alcol per almeno 6 mesi prima dell'inizio dello studio.
20. Storia di abuso di droghe valutata dallo sperimentatore negli ultimi 2 anni.
21. Gravidanza, inclusa l'attuale allattamento in pazienti di sesso femminile, pazienti di sesso maschile con partner in stato di gravidanza o pazienti di sesso femminile che intendono iniziare una gravidanza.
22. Chirurgia maggiore che richieda il ricovero notturno entro 3 mesi prima dello screening
23. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica di un farmaco o dispositivo sperimentale entro 6 mesi prima dello screening
24. Uso attuale o storia d'uso nei 6 mesi precedenti di agenti immunosoppressori o immunomodulatori, tra cui: azatioprina, corticosteroidi sistemici (prednisone o prednisone equivalente a più di 10 mg/giorno per più di 10 giorni) o altri agenti immunosoppressori. È consentito l'uso di steroidi per via inalatoria per asma lieve/moderato e steroidi topici per condizioni cutanee minori.
25. Storia di trapianto di organi solidi o di midollo osseo.
26. Storia di uso di farmaci associati al prolungamento dell'intervallo QT in concomitanza o nei 30 giorni precedenti la visita di screening, inclusi: macrolidi, agenti antiaritmici, azoli, fluorochinoloni e antidepressivi triciclici.
27. correzione, o una storia personale o familiare di Torsades de Pointe.
28. Ischemia cardiaca con anamnesi di angina ricorrente, anomalie cardiache clinicamente sintomatiche o necessità di pacemaker cardiaco
29. Storia di un'allergia nota alla ribavirina (RBV), o qualsiasi eccipiente nel prodotto sperimentale, o storia di farmaci o altre allergie che, a parere dello sperimentatore, mitigano la partecipazione allo studio