Un estudio de la eficacia y seguridad de PPI-668 (inhibidor de NS5A) más sofosbuvir, con o sin ribavirina, en pacientes con hepatitis C crónica genotipo 4

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres, ≥ 18 años y ≤ 65 años de edad.
2. Anticuerpos VHC positivos, con ARN VHC sérico ≥ 10.000 UI/mL, con historia clínica compatible con hepatitis C crónica.
3. Infección por el genotipo 4 del VHC, confirmada en el laboratorio central del estudio
4. Índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 35 kg/m2, ambos inclusive.
5. Tanto los pacientes masculinos como femeninos en edad fértil deben aceptar practicar un método anticonceptivo aceptable durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la interrupción del tratamiento; tales métodos anticonceptivos deben incluir al menos un método de barrera.
6. Los pacientes del Grupo 1 no deben haber recibido tratamiento previo, es decir, nunca han recibido ningún tratamiento antiviral para su infección por el VHC, incluidos interferón, interferón pegilado, ribavirina u otras terapias antivirales contra el VHC aprobadas por las autoridades reguladoras o en fase de investigación.

7. Los pacientes de los Grupos 2 y 3 deben haber fracasado previamente en el tratamiento con una terapia basada en interferón, es decir, interferón o interferón pegilado, con o sin ribavirina, sin otras terapias antivirales contra el VHC previas.

   Los pacientes del Grupo 2 deben ser diagnosticados sin cirrosis en la visita de selección mediante la medición de rigidez hepática Fibroscan™ < 12,5 kPa y la puntuación FIB-4 < 3,25 si los resultados de Fibroscan y la puntuación FIB-4 no coinciden; La biopsia hepática se utilizará para la detección de cirrosis. En caso de que la biopsia hepática no sea aplicable, los informes de imágenes o ultrasonidos hepáticos podrían usarse para determinar la cirrosis.

   Los pacientes del Grupo 3 deben tener cirrosis subyacente diagnosticada en la visita de selección mediante la medición de rigidez hepática con Fibroscan > 12,5 kPa y la puntuación FIB-4 > 3,25, si los resultados de Fibroscan y la puntuación FIB-4 no coinciden, se utilizará una biopsia hepática para la detección de cirrosis. En caso de que la biopsia hepática no sea aplicable, los informes de imágenes o ultrasonidos hepáticos podrían usarse para determinar la cirrosis.

8. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado
9. Dispuesto y capaz de completar todas las visitas y procedimientos del estudio, incluido el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.

Criterio de exclusión:

1. Infección por genotipo mixto o genotipo VHC no tipificable,
2. Prueba positiva para HBsAg o anticuerpos contra el VIH, o anticuerpos IgM contra el VHA o el VHE
3. Antecedentes de esquistosomiasis o prueba positiva para antígeno de superficie de esquistosoma en Screen.
4. Alfafetoproteína sérica (AFP) > 100 ng/ml. Los pacientes con una AFP entre 50 y 100 ng/ml pueden incluirse siempre que una ecografía hepática dentro de los 3 meses previos a la selección, o en la selección, no muestre evidencia de cáncer hepatocelular potencial.
5. Antecedentes de tratamiento con cualquier agente antiviral de acción directa (DAA) en investigación o aprobado por las autoridades reguladoras para la infección por el VHC: inhibidor de la polimerasa del VHC nucleósido o no nucleosídico, inhibidor de la proteasa del VHC, inhibidor de NS5A u otro agente antiviral para la infección por el VHC otro que interferón pegilado y/o ribavirina Se permite el tratamiento previo con interferón pegilado y/o ribavirina para los Grupos 2 y 3, pero está prohibido para el grupo 1, como se indicó anteriormente en el Criterio de inclusión 6)
6. Evidencia de una afección médica distinta del VHC que contribuye a la enfermedad hepática

7. Antecedentes o signos clínicos de descompensación hepática o hipertensión portal:

   Hemorragia varicosa, o várices esofágicas o gastrointestinales documentadas (a criterio del investigador, los pacientes con sospecha de várices esofágicas deben ser evaluados mediante endoscopia y excluidas las várices) Ascitis por antecedentes o en el examen físico Encefalopatía hepática documentada o sospechada

   Signos físicos de hipertensión portal:

   Esplenomegalia clínicamente significativa Angiomas en forma de araña Historial de procedimiento(s) de derivación portosistémica

8. Diabetes mellitus no controlada evidenciada por HgbA1C ≥ 8,5 % en la selección.
9. Hemoglobina < 11 g/dL para mujeres y < 12 g/dL para hombres
10. Recuento de leucocitos < 3500/mm3 O recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1800/mm
11. Recuento de plaquetas < 75.000/mm3
12. Creatinina sérica > 1,3 x ULN O aclaramiento de creatinina (TFG) < 50 ml/minuto
13. ALT sérica o AST >10x LSN
14. Albúmina sérica ≤ 3,2 g/dl
15. Bilirrubina sérica directa > 2xULN
16. IIN > 1,7.
17. Antecedentes de asma mal controlada, con una o más hospitalizaciones o visitas a la sala de emergencias en los últimos 6 meses
18. Antecedentes de cualquier malignidad en los últimos 5 años (excepto cáncer de próstata aún dentro de la cápsula de Glisson o carcinoma de células basales de la piel).
19. Antecedentes de abuso de alcohol evaluados por el investigador en los últimos 2 años, o un patrón de consumo de alcohol que pueda interferir con el cumplimiento del estudio por parte del paciente. Los pacientes deben haberse abstenido del alcohol durante al menos 6 meses antes del inicio del estudio.
20. Antecedentes de abuso de drogas evaluados por el investigador en los últimos 2 años.
21. Embarazo, incluida la lactancia actual en pacientes mujeres, pacientes hombres con parejas que están embarazadas o pacientes mujeres que intentan quedar embarazadas.
22. Cirugía mayor que requiere hospitalización durante la noche dentro de los 3 meses anteriores a la selección
23. Participación en otro ensayo clínico de un fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 6 meses anteriores a la Selección
24. Uso actual o historial de uso dentro de los 6 meses anteriores de agentes inmunosupresores o inmunomoduladores, incluidos: azatioprina, corticosteroides sistémicos (prednisona o equivalente de prednisona de más de 10 mg/día durante más de 10 días) u otros agentes inmunosupresores. Se permite el uso de esteroides inhalados para el asma leve/moderada y esteroides tópicos para afecciones menores de la piel.
25. Antecedentes de trasplante de órgano sólido o médula ósea.
26. Antecedentes de uso de medicamentos asociados con la prolongación del intervalo QT simultáneamente o dentro de los 30 días anteriores a la visita de selección, incluidos: macrólidos, agentes antiarrítmicos, azoles, fluoroquinolonas y antidepresivos tricíclicos.
27. corrección, o antecedentes personales o familiares de Torsades de Pointe.
28. Isquemia cardíaca con antecedentes de angina recurrente, anomalías cardíacas clínicamente sintomáticas o necesidad de marcapasos cardíaco
29. Antecedentes de alergia conocida a la ribavirina (RBV) o a cualquier excipiente del producto en investigación, o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador, mitigue la participación en el estudio.