En undersøgelse af effektiviteten og sikkerheden af ​​PPI-668 (NS5A-hæmmer) plus sofosbuvir, med eller uden ribavirin, hos patienter med kronisk hepatitis C genotype-4

Inklusionskriterier:

1. Mænd eller kvinder, ≥ 18 år & ≤ 65 år.
2. HCV-antistofpositivt, med serum-HCV-RNA ≥ 10.000 IE/mL, med klinisk historie kompatibel med kronisk hepatitis C.
3. HCV genotype-4 infektion, bekræftet på det centrale undersøgelseslaboratorium
4. Body mass index (BMI) mellem 18 og 35 kg/m2, inklusive.
5. Både mandlige og kvindelige patienter, der er i den fødedygtige alder, skal acceptere at praktisere en acceptabel præventionsmetode under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter behandlingens ophør; sådanne præventionsmetoder skal omfatte mindst én barrieremetode.
6. Patienter for gruppe 1 skal være behandlingsnaive - dvs. de har aldrig modtaget nogen antiviral behandling for deres HCV-infektion, inklusive interferon, pegyleret interferon, ribavirin eller andre regulatoriske godkendte eller undersøgelsesmæssige HCV antivirale behandlinger.

7. Patienter for gruppe 2 og 3 skal tidligere have mislykket behandling med en interferon-baseret behandling - dvs. interferon eller pegyleret interferon, med eller uden ribavirin, uden andre tidligere antivirale HCV-behandlinger.

   Patienter for gruppe 2 skal være ikke-cirrhotiske diagnosticeret ved screeningsbesøg ved både Fibroscan™-leverstivhedsmåling < 12,5 kPa og FIB-4-score < 3,25, hvis resultaterne af Fibroscan- og FIB-4-score ikke stemmer overens; leverbiopsi vil blive brugt til påvisning af skrumpelever. I tilfælde af at leverbiopsien ikke er anvendelig, kan leverbilleddannelse eller ultralydsrapporter bruges til at bestemme skrumpelever.

   Patienter for gruppe 3 skal have underliggende cirrhose diagnosticeret ved screeningsbesøg ved både Fibroscan leverstivhedsmåling > 12,5 kPa og FIB-4 score > 3,25, hvis resultaterne af Fibroscan og FIB-4 score ikke matcher, vil leverbiopsi blive brugt til påvisning af skrumpelever. I tilfælde af at leverbiopsien ikke er anvendelig, kan leverbilleddannelse eller ultralydsrapporter bruges til at bestemme skrumpelever.

8. Villig og i stand til at give informeret samtykke
9. Villig og i stand til at gennemføre alle studiebesøg og procedurer, herunder overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.

Ekskluderingskriterier:

1. Blandet genotype eller ikke-typbar HCV genotype infektion,
2. Positiv test for HBsAg eller HIV-antistof, eller IgM-antistof mod HAV eller HEV
3. Anamnese med schistosomiasis eller positiv test for schistosoma overfladeantigen på skærmen.
4. Serum alfa-føtoprotein (AFP) >100 ng/ml. Patienter med en AFP mellem 50 og 100 ng/ml kan inkluderes, så længe en leverultralyd inden for 3 måneder efter screening eller ved screening ikke viser tegn på potentiel hepatocellulær cancer.
5. Anamnese med behandling med ethvert forsøgsmæssigt eller regulatorisk godkendt direktevirkende antiviralt (DAA) middel til HCV-infektion - nukleos(t)ide eller ikke-nukleosid HCV-polymerasehæmmer, HCV-proteasehæmmer, NS5A-hæmmer eller andet antiviralt middel til HCV-infektion andre end pegyleret -interferon og/eller ribavirin Tidligere behandling med pegyleret interferon og/eller ribavirin er tilladt for gruppe 2 og 3, men forbudt for gruppe 1, som nævnt ovenfor i inklusionskriterium 6)
6. Bevis på en anden medicinsk tilstand end HCV, der bidrager til leversygdom

7. Anamnese med eller kliniske tegn på leverdekompensation eller portal hypertension:

   Varicealblødning eller dokumenterede esophageal eller GI-varicer (efter undersøgerens skøn bør patienter, der mistænkes for at have esophageal-varicer, vurderes ved endoskopi, og varicer udelukkes) Ascites ved anamnese eller ved fysisk undersøgelse Dokumenteret eller mistænkt leverencefalopati

   Fysiske tegn på portal hypertension:

   Klinisk signifikant splenomegali Spider angiomata Anamnese med portosystemisk shuntprocedure(r)

8. Ukontrolleret diabetes mellitus som påvist ved HgbA1C ≥ 8,5 % ved screening.
9. Hæmoglobin < 11 g/dL for kvinder og < 12 g/dL for mænd
10. WBC-tal < 3.500/mm3 ELLER absolut neutrofiltal (ANC) < 1800/mm
11. Blodpladetal < 75.000/mm3
12. Serumkreatinin > 1,3 x ULN ELLER kreatininclearance (GFR) < 50 ml/minut
13. Serum ALT eller AST >10x ULN
14. Serumalbumin ≤ 3,2 g/dl
15. Direkte serumbilirubin > 2xULN
16. INR > 1,7.
17. Anamnese med dårligt kontrolleret astma, med en eller flere indlæggelser eller skadestuebesøg inden for de foregående 6 måneder
18. Anamnese med malignitet inden for de sidste 5 år (undtagen prostatacancer stadig inden for Glissons kapsel eller basalcellekarcinom i huden).
19. Anamnese med alkoholmisbrug som vurderet af investigator inden for de seneste 2 år, eller et alkoholbrugsmønster, der kan forstyrre patientens efterlevelse af undersøgelsen. Patienter skal have afholdt sig fra alkohol i mindst 6 måneder før studiestart.
20. Anamnese med stofmisbrug som vurderet af investigator inden for de sidste 2 år.
21. Graviditet, inklusive nuværende amning hos kvindelige patienter, mandlige patienter med partnere, der er gravide, eller kvindelige patienter, der har til hensigt at blive gravide.
22. Større operation, der kræver indlæggelse natten over inden for 3 måneder før screening
23. Deltagelse i et andet klinisk forsøg med et forsøgslægemiddel eller -udstyr inden for 6 måneder før screening
24. Aktuel brug eller historie med brug inden for de foregående 6 måneder af immunsuppressive eller immunmodulerende midler, herunder: azathioprin, systemiske kortikosteroider (prednison eller prednisonækvivalent på mere end 10 mg/dag i mere end 10 dage) eller andre immunsuppressive midler. Brug af inhalerede steroider til mild/moderat astma og topikale steroider til mindre hudsygdomme er tilladt.
25. Anamnese med solid organ- eller knoglemarvstransplantation.
26. Anamnese med brug af medicin forbundet med QT-forlængelse samtidig med eller inden for de 30 dage før screeningbesøget, herunder: makrolider, antiarytmika, azoler, fluorquinoloner og tricykliske antidepressiva.
27. rettelse eller en personlig eller familiehistorie om Torsades de Pointe.
28. Hjerteiskæmi med tilbagevendende angina, klinisk symptomatiske hjerteabnormiteter eller behov for pacemaker
29. Anamnese med en kendt allergi over for ribavirin (RBV) eller ethvert hjælpestof i forsøgsproduktet, eller historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigators mening afbøder undersøgelsesdeltagelsen