Eine Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von PPI-668 (NS5A-Inhibitor) plus Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 4

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen, ≥ 18 Jahre & ≤ 65 Jahre alt.
2. HCV-Antikörper-positiv, mit Serum-HCV-RNA ≥ 10.000 IE/ml, mit einer klinischen Vorgeschichte, die mit chronischer Hepatitis C vereinbar ist.
3. HCV-Genotyp-4-Infektion, bestätigt im zentralen Studienlabor
4. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 35 kg/m2, einschließlich.
5. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Behandlung eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung zu praktizieren; solche Verhütungsmethoden müssen mindestens eine Barrieremethode umfassen.
6. Patienten der Gruppe 1 müssen behandlungsnaiv sein – d. h. sie haben noch nie eine antivirale Behandlung für ihre HCV-Infektion erhalten, einschließlich Interferon, pegyliertem Interferon, Ribavirin oder anderen behördlich zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen antiviralen HCV-Therapien.

7. Bei Patienten der Gruppen 2 und 3 muss zuvor eine Behandlung mit einer Interferon-basierten Therapie fehlgeschlagen sein – d. h. Interferon oder pegyliertes Interferon, mit oder ohne Ribavirin, ohne andere vorherige antivirale HCV-Therapien.

   Patienten der Gruppe 2 müssen beim Screening-Besuch durch Fibroscan™ Lebersteifigkeitsmessung < 12,5 kPa und FIB-4-Score < 3,25 diagnostiziert werden, wenn die Ergebnisse von Fibroscan und FIB-4-Score nicht übereinstimmen; Leberbiopsie wird zum Nachweis einer Zirrhose verwendet. Falls die Leberbiopsie nicht anwendbar ist, können Leberbildgebung oder Ultraschallberichte zur Bestimmung einer Zirrhose verwendet werden.

   Patienten der Gruppe 3 müssen eine zugrunde liegende Zirrhose haben, die beim Screening-Besuch sowohl durch Fibroscan-Lebersteifigkeitsmessung > 12,5 kPa als auch durch FIB-4-Score > 3,25 diagnostiziert wurde. Wenn die Ergebnisse von Fibroscan und FIB-4-Score nicht übereinstimmen, wird eine Leberbiopsie zum Nachweis verwendet Zirrhose. Falls die Leberbiopsie nicht anwendbar ist, können Leberbildgebung oder Ultraschallberichte zur Bestimmung einer Zirrhose verwendet werden.

8. Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben
9. Bereit und in der Lage, alle Studienbesuche und Verfahren abzuschließen, einschließlich der Einhaltung der im Einwilligungsformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen.

Ausschlusskriterien:

1. Infektion mit gemischtem Genotyp oder nicht typisierbarem HCV-Genotyp,
2. Positiver Test auf HBsAg oder HIV-Antikörper oder IgM-Antikörper gegen HAV oder HEV
3. Vorgeschichte von Bilharziose oder positiver Test auf Schistosoma-Oberflächenantigen beim Screen.
4. Alpha-Fetoprotein (AFP) im Serum > 100 ng/ml. Patienten mit einem AFP zwischen 50 und 100 ng/ml können eingeschlossen werden, solange ein Leberultraschall innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening oder beim Screening keinen Hinweis auf einen möglichen hepatozellulären Krebs zeigt.
5. Vorgeschichte der Behandlung mit einem in der Erprobung befindlichen oder behördlich zugelassenen direkt wirkenden antiviralen (DAA) Mittel gegen HCV-Infektion – Nukleos(t)id oder nicht-nukleosidischer HCV-Polymerase-Inhibitor, HCV-Protease-Inhibitor, NS5A-Inhibitor oder andere antivirale Mittel gegen HCV-Infektion Sonstiges als pegyliertes Interferon und/oder Ribavirin Eine frühere Behandlung mit pegyliertem Interferon und/oder Ribavirin ist für die Gruppen 2 und 3 erlaubt, aber für Gruppe 1 verboten, wie oben in Einschlusskriterium 6 angegeben)
6. Nachweis einer anderen Erkrankung als HCV, die zu einer Lebererkrankung beiträgt

7. Vorgeschichte oder klinische Anzeichen von Leberdekompensation oder portaler Hypertonie:

   Varizenblutung oder dokumentierte Ösophagus- oder GI-Varizen (nach Ermessen des Prüfarztes sollten Patienten mit Verdacht auf Ösophagusvarizen endoskopisch untersucht und Varizen ausgeschlossen werden) Aszites durch Anamnese oder körperliche Untersuchung Dokumentierte oder vermutete hepatische Enzephalopathie

   Körperliche Anzeichen einer portalen Hypertension:

   Klinisch signifikante Splenomegalie Spider-Angiome Vorgeschichte portosystemischer Shunt-Eingriffe

8. Unkontrollierter Diabetes mellitus, nachgewiesen durch HgbA1C ≥ 8,5 % beim Screening.
9. Hämoglobin < 11 g/dL für Frauen und < 12 g/dL für Männer
10. Leukozytenzahl < 3.500/mm3 ODER absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1800/mm
11. Thrombozytenzahl < 75.000/mm3
12. Serumkreatinin > 1,3 x ULN ODER Kreatinin-Clearance (GFR) < 50 ml/Minute
13. Serum ALT oder AST > 10x ULN
14. Serumalbumin ≤ 3,2 g/dl
15. Direktes Serumbilirubin > 2xULN
16. INR > 1,7.
17. Vorgeschichte von schlecht kontrolliertem Asthma mit einem oder mehreren Krankenhausaufenthalten oder Notaufnahmen in den letzten 6 Monaten
18. Vorgeschichte jeglicher bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre (außer Prostatakrebs noch in der Glisson-Kapsel oder Basalzellkarzinom der Haut).
19. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch, wie vom Prüfarzt innerhalb der letzten 2 Jahre beurteilt, oder ein Alkoholkonsummuster, das die Studieneinhaltung des Patienten beeinträchtigen kann. Die Patienten müssen mindestens 6 Monate vor Studienbeginn alkoholfrei gewesen sein.
20. Vorgeschichte des Drogenmissbrauchs, wie vom Ermittler innerhalb der letzten 2 Jahre beurteilt.
21. Schwangerschaft, einschließlich aktueller Stillzeit bei weiblichen Patienten, männlichen Patienten mit schwangeren Partnern oder weiblichen Patienten, die eine Schwangerschaft beabsichtigen.
22. Größere Operation, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening einen Krankenhausaufenthalt über Nacht erfordert
23. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
24. Aktuelle Anwendung oder Vorgeschichte der Anwendung von immunsuppressiven oder immunmodulierenden Mitteln innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich: Azathioprin, systemische Kortikosteroide (Prednison oder Prednisonäquivalent von mehr als 10 mg/Tag für mehr als 10 Tage) oder andere immunsuppressive Mittel. Die Verwendung von inhalativen Steroiden bei leichtem/mittelschwerem Asthma und topischen Steroiden bei leichten Hauterkrankungen ist erlaubt.
25. Vorgeschichte einer soliden Organ- oder Knochenmarktransplantation.
26. Vorgeschichte der Einnahme von Medikamenten im Zusammenhang mit QT-Verlängerung gleichzeitig oder innerhalb der 30 Tage vor dem Screening-Besuch, einschließlich: Makrolide, Antiarrhythmika, Azole, Fluorchinolone und trizyklische Antidepressiva.
27. Korrektur oder eine persönliche oder Familiengeschichte von Torsades de Pointe.
28. Herzischämie mit rezidivierender Angina pectoris in der Vorgeschichte, klinisch symptomatischen Herzanomalien oder Notwendigkeit eines Herzschrittmachers
29. Vorgeschichte einer bekannten Allergie gegen Ribavirin (RBV) oder einen Hilfsstoff im Prüfprodukt oder Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes gegen eine Studienteilnahme sprechen