Een onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van PPI-668 (NS5A-remmer) plus sofosbuvir, met of zonder ribavirine, bij patiënten met chronische hepatitis C genotype-4

Inclusiecriteria:

1. Mannen of vrouwen, ≥ 18 jaar en ≤ 65 jaar.
2. HCV-antilichaam positief, met serum HCV RNA ≥ 10.000 IE/ml, met klinische voorgeschiedenis compatibel met chronische hepatitis C.
3. HCV genotype-4-infectie, bevestigd in het centrale onderzoekslaboratorium
4. Body mass index (BMI) tussen 18 en 35 kg/m2, inclusief.
5. Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode toe te passen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na het stoppen van de behandeling; dergelijke anticonceptiemethoden moeten ten minste één barrièremethode bevatten.
6. Patiënten van groep 1 moeten therapienaïef zijn, d.w.z. ze hebben nooit een antivirale behandeling voor hun HCV-infectie gekregen, waaronder interferon, gepegyleerd interferon, ribavirine of andere door de regelgever goedgekeurde of experimentele HCV-antivirale therapieën.

7. Bij patiënten van groep 2 en 3 moet eerder een behandeling met een op interferon gebaseerde therapie hebben gefaald - d.w.z. interferon of gepegyleerd interferon, met of zonder ribavirine, zonder andere eerdere HCV-antivirale therapieën.

   Patiënten voor Groep 2 moeten bij het screeningsbezoek niet-cirrotisch zijn gediagnosticeerd door zowel Fibroscan™-leverstijfheidsmeting < 12,5 kPa als FIB-4-score < 3,25 als de resultaten van Fibroscan en FIB-4-score niet overeenkomen; leverbiopsie zal worden gebruikt voor de detectie van cirrose. In het geval dat de leverbiopsie niet van toepassing is, kunnen leverbeeldvorming of echografierapporten worden gebruikt om cirrose te bepalen.

   Bij patiënten voor groep 3 moet bij het screeningsbezoek een onderliggende cirrose worden gediagnosticeerd door zowel Fibroscan-leverstijfheidsmeting > 12,5 kPa als FIB-4-score > 3,25, als de resultaten van Fibroscan en FIB-4-score niet overeenkomen, wordt leverbiopsie gebruikt voor detectie van cirrose. In het geval dat de leverbiopsie niet van toepassing is, kunnen leverbeeldvorming of echografierapporten worden gebruikt om cirrose te bepalen.

8. Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven
9. Bereid en in staat om alle studiebezoeken en -procedures te voltooien, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.

Uitsluitingscriteria:

1. Infectie met gemengd genotype of niet-typeerbaar HCV-genotype,
2. Positieve test op HBsAg- of HIV-antilichaam, of IgM-antilichaam tegen HAV of HEV
3. Geschiedenis van schistosomiasis of positieve test voor schistosoma-oppervlakte-antigeen bij Screen.
4. Serum alfa-fetoproteïne (AFP) >100ng/ml. Patiënten met een AFP tussen 50 en 100 ng/ml mogen worden opgenomen zolang een echografie van de lever binnen 3 maanden na de screening of bij de screening geen aanwijzingen geeft voor mogelijke hepatocellulaire kanker.
5. Voorgeschiedenis van behandeling met een onderzoeks- of regelgevend goedgekeurd direct werkend antiviraal middel (DAA) voor HCV-infectie - nucleos(t)ide of niet-nucleosidische HCV-polymeraseremmer, HCV-proteaseremmer, NS5A-remmer of ander antiviraal middel voor HCV-infectie anders dan gepegyleerd interferon en/of ribavirine Eerdere behandeling met gepegyleerd interferon en/of ribavirine is toegestaan ​​voor groep 2 en 3, maar verboden voor groep 1, zoals hierboven vermeld in opnamecriterium 6)
6. Bewijs van een andere medische aandoening dan HCV die bijdraagt ​​aan een leverziekte

7. Geschiedenis van, of klinische tekenen van, hepatische decompensatie of portale hypertensie:

   Varicesbloeding, of gedocumenteerde slokdarm- of gastro-intestinale varices (ter beoordeling van de onderzoeker moeten patiënten die ervan verdacht worden slokdarmvarices te hebben, worden beoordeeld door middel van endoscopie en varices worden uitgesloten) Ascites op basis van anamnese of lichamelijk onderzoek Gedocumenteerde of vermoede hepatische encefalopathie

   Fysieke tekenen van portale hypertensie:

   Klinisch significante splenomegalie Spider angiomata Voorgeschiedenis van portosystemische shuntprocedure(s)

8. Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals blijkt uit HgbA1C ≥ 8,5% bij screening.
9. Hemoglobine < 11g/dL voor vrouwen en < 12 g/dL voor mannen
10. Leukocytenaantal < 3.500/mm3 OF absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1800/mm3
11. Aantal bloedplaatjes < 75.000/mm3
12. Serumcreatinine > 1,3 x ULN OF creatinineklaring (GFR) < 50 ml/minuut
13. Serum ALAT of ASAT >10x ULN
14. Serumalbumine ≤ 3,2 g/dl
15. Direct serumbilirubine > 2xULN
16. INR > 1,7.
17. Geschiedenis van slecht onder controle gehouden astma, met een of meer ziekenhuisopnames of bezoeken aan de spoedeisende hulp in de afgelopen 6 maanden
18. Geschiedenis van een maligniteit in de afgelopen 5 jaar (behalve prostaatkanker die zich nog in het kapsel van Glisson bevindt of basaalcelcarcinoom van de huid).
19. Geschiedenis van alcoholmisbruik zoals beoordeeld door de onderzoeker in de afgelopen 2 jaar, of een patroon van alcoholgebruik dat de therapietrouw van de patiënt kan verstoren. Patiënten moeten zich gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoek van alcohol hebben onthouden.
20. Geschiedenis van drugsmisbruik zoals beoordeeld door de onderzoeker in de afgelopen 2 jaar.
21. Zwangerschap, inclusief huidige borstvoeding bij vrouwelijke patiënten, mannelijke patiënten met partners die zwanger zijn of vrouwelijke patiënten die van plan zijn zwanger te worden.
22. Grote operatie waarvoor ziekenhuisopname gedurende de nacht nodig is binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening
23. Deelname aan een ander klinisch onderzoek van een geneesmiddel of hulpmiddel in onderzoek binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
24. Huidig ​​gebruik of geschiedenis van gebruik in de voorgaande 6 maanden van immunosuppressieve of immuunmodulerende middelen, waaronder: azathioprine, systemische corticosteroïden (prednison of prednison-equivalent van meer dan 10 mg/dag gedurende meer dan 10 dagen), of andere immunosuppressieve middelen. Het gebruik van geïnhaleerde steroïden voor lichte/matige astma en lokale steroïden voor lichte huidaandoeningen is toegestaan.
25. Geschiedenis van solide orgaan- of beenmergtransplantatie.
26. Geschiedenis van het gebruik van medicijnen geassocieerd met QT-verlenging gelijktijdig of binnen de 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek, waaronder: macroliden, anti-aritmica, azolen, fluorochinolonen en tricyclische antidepressiva.
27. correctie, of een persoonlijke of familiegeschiedenis van Torsades de Pointe.
28. Cardiale ischemie met een voorgeschiedenis van recidiverende angina pectoris, klinisch symptomatische hartafwijkingen of een vereiste voor een pacemaker
29. Voorgeschiedenis van een bekende allergie voor ribavirine (RBV), of een hulpstof in het onderzoeksproduct, of voorgeschiedenis van geneesmiddel- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan het onderzoek vermindert