Um estudo da eficácia e segurança do PPI-668 (inibidor NS5A) mais sofosbuvir, com ou sem ribavirina, em pacientes com hepatite C crônica genótipo-4

Critério de inclusão:

1. Homens ou mulheres, ≥ 18 anos e ≤ 65 anos de idade.
2. Anticorpo anti-HCV positivo, com RNA-HCV sérico ≥ 10.000 UI/mL, com história clínica compatível com hepatite C crônica.
3. Infecção pelo genótipo 4 do VHC, confirmada no laboratório central de estudos
4. Índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 35 kg/m2, inclusive.
5. Ambos os pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em praticar um método aceitável de controle de natalidade durante o estudo e por pelo menos 6 meses após o término do tratamento; tais métodos contraceptivos devem incluir pelo menos um método de barreira.
6. Os pacientes do Grupo 1 devem ser virgens de tratamento - ou seja, nunca receberam nenhum tratamento antiviral para a infecção pelo VHC, incluindo interferon, interferon peguilado, ribavirina ou outras terapias antivirais antivirais aprovadas pela regulamentação ou em investigação.

7. Os pacientes dos Grupos 2 e 3 devem ter falhado anteriormente no tratamento com uma terapia à base de interferon - ou seja, interferon ou interferon peguilado, com ou sem ribavirina, sem outras terapias antivirais anti-HCV anteriores.

   Os pacientes do Grupo 2 devem ser diagnosticados como não cirróticos na visita de triagem por medição de rigidez hepática Fibroscan™ < 12,5 kPa e pontuação FIB-4 < 3,25 se os resultados de Fibroscan e pontuação FIB-4 não forem correspondentes; biópsia hepática será usada para detecção de cirrose. Caso a biópsia hepática não seja aplicável, os relatórios de imagem hepática ou ultrassonografia podem ser usados ​​para determinar a cirrose.

   Os pacientes do Grupo 3 devem ter cirrose subjacente diagnosticada na visita de triagem por medição de rigidez hepática Fibroscan > 12,5 kPa e pontuação FIB-4 > 3,25, se os resultados de Fibroscan e pontuação FIB-4 não forem correspondentes, a biópsia hepática será usada para detecção de cirrose. Caso a biópsia hepática não seja aplicável, os relatórios de imagem hepática ou ultrassonografia podem ser usados ​​para determinar a cirrose.

8. Disposto e capaz de dar consentimento informado
9. Disposto e capaz de concluir todas as visitas e procedimentos do estudo, incluindo a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.

Critério de exclusão:

1. Infecção por genótipo misto ou genótipo não tipável do VHC,
2. Teste positivo para HBsAg ou anticorpo HIV, ou anticorpo IgM para HAV ou HEV
3. História de esquistossomose ou teste positivo para antígeno de superfície do esquistossomo na Triagem.
4. Alfa-fetoproteína sérica (AFP) >100ng/ml. Pacientes com AFP entre 50 e 100 ng/ml podem ser incluídos desde que uma ultrassonografia hepática dentro de 3 meses da triagem, ou na triagem, não mostre evidência de câncer hepatocelular potencial.
5. Histórico de tratamento com qualquer agente antiviral de ação direta (DAA) aprovado por investigação ou por regulamentação para infecção por HCV - nucleos(t)ídeo ou inibidor não nucleosídico da polimerase de HCV, inibidor de protease de HCV, inibidor de NS5A ou outro agente antiviral para infecção por HCV outro do que interferon peguilado e/ou ribavirina O tratamento anterior com interferon peguilado e/ou ribavirina é permitido para os Grupos 2 e 3, mas proibido para o Grupo 1, conforme observado acima no Critério de inclusão 6)
6. Evidência de uma condição médica diferente do HCV que está contribuindo para a doença hepática

7. História ou sinais clínicos de descompensação hepática ou hipertensão portal:

   Sangramento varicoso ou varizes esofágicas ou gastrointestinais documentadas (a critério do investigador, pacientes com suspeita de varizes esofágicas devem ser avaliados por endoscopia e varizes excluídas) Ascite pela história ou exame físico Encefalopatia hepática documentada ou suspeita

   Sinais físicos de hipertensão portal:

   Esplenomegalia clinicamente significativa Angiomas de aranha História de procedimento(s) de shunt porto-sistêmico

8. Diabetes mellitus não controlado, conforme evidenciado por HgbA1C ≥ 8,5% na triagem.
9. Hemoglobina < 11g/dL para mulheres e < 12 g/dL para homens
10. Contagem de leucócitos < 3.500/mm3 OU contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1800/mm
11. Contagem de plaquetas < 75.000/mm3
12. Creatinina sérica > 1,3 x LSN OU depuração de creatinina (GFR) < 50 mL/minuto
13. ALT ou AST sérico >10x LSN
14. Albumina sérica ≤ 3,2 g/dl
15. Bilirrubina sérica direta > 2xULN
16. RNI > 1,7.
17. História de asma mal controlada, com uma ou mais internações ou atendimentos de emergência nos últimos 6 meses
18. História de qualquer malignidade nos últimos 5 anos (exceto câncer de próstata ainda dentro da cápsula de Glisson ou carcinoma basocelular da pele).
19. História de abuso de álcool avaliada pelo investigador nos últimos 2 anos, ou um padrão de uso de álcool que possa interferir na adesão do paciente ao estudo. Os pacientes devem ter se abstido de álcool por pelo menos 6 meses antes do início do estudo.
20. História de abuso de drogas avaliada pelo investigador nos últimos 2 anos.
21. Gravidez, incluindo lactação atual em pacientes do sexo feminino, pacientes do sexo masculino com parceiras que estão grávidas ou pacientes do sexo feminino com intenção de engravidar.
22. Cirurgia de grande porte que requer hospitalização durante a noite dentro de 3 meses antes da triagem
23. Participação em outro estudo clínico de um medicamento ou dispositivo experimental dentro de 6 meses antes da triagem
24. Uso atual ou histórico de uso nos últimos 6 meses de agentes imunossupressores ou imunomoduladores, incluindo: azatioprina, corticosteroides sistêmicos (prednisona ou prednisona equivalente a mais de 10 mg/dia por mais de 10 dias) ou outros agentes imunossupressores. É permitido o uso de esteroides inalatórios para asma leve/moderada e esteroides tópicos para problemas de pele menores.
25. Histórico de transplante de órgão sólido ou medula óssea.
26. Histórico de uso de medicamentos associados ao prolongamento do intervalo QT concomitantemente ou nos 30 dias anteriores à visita de triagem, incluindo: macrolídeos, agentes antiarrítmicos, azóis, fluoroquinolonas e antidepressivos tricíclicos.
27. correção, ou uma história pessoal ou familiar de Torsades de Pointe.
28. Isquemia cardíaca com história de angina recorrente, anormalidades cardíacas clinicamente sintomáticas ou necessidade de marca-passo cardíaco
29. História de alergia conhecida à ribavirina (RBV) ou a qualquer excipiente do produto sob investigação, ou história de alergia a medicamentos ou outra alergia que, na opinião do investigador, impeça a participação no estudo