Administration de lymphocytes du sang périphérique transduits avec un récepteur de cellules T murin reconnaissant la thyroglobuline humaine à des personnes atteintes de thyroglobuline exprimant un cancer de la thyroïde
Étude de phase I/II administrant des lymphocytes du sang périphérique transduits avec un récepteur de cellules T murin reconnaissant la thyroglobuline humaine à des patients atteints de thyroglobuline exprimant un cancer de la thyroïde
Arrière-plan
La branche de chirurgie du NCI a développé une thérapie expérimentale pour traiter un patient atteint d'un cancer de la thyroïde métastatique qui consiste à prélever des globules blancs du patient, à les cultiver en laboratoire en grand nombre, à modifier génétiquement ces cellules spécifiques avec un type de virus (rétrovirus) pour attaquer seulement les cellules tumorales, puis en redonnant les cellules au patient. Ce type de thérapie est appelé transfert de gènes. Dans ce protocole, nous modifions les globules blancs du patient avec un rétrovirus qui a le gène de l'anti-thyroglobuline incorporé dans le rétrovirus.
Objectifs:
Le but de cette étude est de voir si ces cellules antitumorales (cellules génétiquement modifiées) qui expriment le récepteur de la molécule de thyroglobuline à leur surface peuvent faire rétrécir les tumeurs thyroïdiennes et de voir si ce traitement est sûr.
Admissibilité:
<TAB>Adultes de 18 ans et plus atteints d'un cancer de la thyroïde présentant la molécule de thyroglobuline à la surface de la tumeur
Conception:
<TAB>Étape de travail : les patients seront vus en ambulatoire au centre clinique des NIH et subiront un historique et un examen physique, des scanners, des radiographies, des tests de laboratoire et d'autres tests si nécessaire
<TAB>Leucaphérèse : si les patients remplissent toutes les conditions requises pour l'étude, ils subiront une leucaphérèse pour obtenir des globules blancs afin de fabriquer les cellules anti-thyroglobuline. {Leucaphérèse est une procédure courante, qui ne retire que les globules blancs du patient.}
<TAB>Traitement : Une fois leurs cellules développées, les patients seront admis à l'hôpital pour la chimiothérapie de conditionnement, les cellules anti-thyroglobulines et l'aldesleukine. Ils resteront à l'hôpital pendant environ 4 semaines pour le traitement.
Suivi:
Les patients retourneront à la clinique pour un examen physique, un examen des effets secondaires, des tests de laboratoire et des scanners environ tous les 1 à 3 mois pendant la première année, puis tous les 6 mois à 1 an tant que leurs tumeurs diminuent. Les visites de suivi prennent jusqu'à 2 jours.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Arrière-plan:
- Nous avons généré un récepteur de cellule T murin (mTCR) qui reconnaît la thyroglobuline humaine (hTG) dans le contexte de HLA-A0201 et construit un seul vecteur rétroviral qui contient ses chaînes alpha et bêta et conférera la reconnaissance hTG à HLA-A0201+ PBL lors de la transduction .
- Dans les co-cultures avec HLA-A0201+, les cellules cibles hTG+, les lymphocytes T transduits par le mTCR anti-TG sécrètent des quantités significatives d'IFN->= avec une spécificité élevée.
Objectifs:
Objectifs principaux:
- Déterminer l'innocuité de l'administration de PBL transduits avec ce mTCR anti-TG de concert avec une lymphodéplétion préparative et une dose élevée d'interleukine-2 (IL-2 ; aldesleukine).
- Déterminez si ces PBL transduits par mTCR peuvent induire la régression des tumeurs exprimant les TG.
Admissibilité:
Les patients HLA-A*0201 positifs et âgés de 18 ans ou plus doivent avoir
- Cancer de la thyroïde avancé exprimant les TG (y compris ceux atteints d'une maladie osseuse uniquement) qui a progressé après une intervention chirurgicale (si indiquée) et une ablation à l'iode radioactif
Les patients peuvent ne pas avoir :
-Contre-indications à l'administration de fortes doses d'aldesleukine.
Conception:
- Les PBMC obtenues par leucaphérèse seront cultivées en présence d'anti-CD3 (OKT3) et d'aldesleukine afin de stimuler la croissance des lymphocytes T.
- La transduction est initiée par exposition de ces cellules à un surnageant de vecteur rétroviral contenant un virus incompétent pour la réplication codant pour le mTCR anti-TG.
- Tous les patients recevront un régime préparatif non myéloablatif de cyclophosphamide et de fludarabine qui épuise les lymphocytes.
- Au jour 0, les patients recevront leur PBL transduit avec le mTCR anti-TG, puis commenceront l'aldesleukine à haute dose.
- Une évaluation complète des lésions évaluables sera effectuée environ 4 à 6 semaines après le traitement.
- L'étude sera menée selon une conception optimale de phase I/II.
- L'objectif sera de déterminer si la combinaison d'aldesleukine à haute dose, de chimiothérapie de déplétion lymphocytaire et de lymphocytes modifiés par le gène mTCR anti-TG peut être associée à un taux de réponse clinique pouvant exclure 5 % (p0 = 0,05) en faveur d'un modeste taux de RP + RC de 20 % (p1 = 0,20).
- Un total de jusqu'à 68 patients peut être nécessaire; environ 25 patients dans la partie de phase I de l'étude et 43 (41, plus une allocation allant jusqu'à 2 patients non évaluables) dans la partie de phase II de l'étude.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
- Cancer de la thyroïde non résécable exprimant TG évalué par l'une des méthodes suivantes : RT-PCR sur tissu tumoral ou par immunohistochimie de tissu réséqué.
- Maladie réfractaire à l'iode radioactif récurrente / métastatique qui a progressé au cours des 6 derniers mois avec au moins 1 lésion augmentant de 0,5 cm de diamètre ou avec une augmentation des métastases osseuses.
- Confirmation du diagnostic de cancer de la thyroïde par le Laboratoire de Pathologie du NCI.
- Maladie avide de PET avec SUV> 5.
- Les patients doivent avoir déjà reçu un traitement systémique standard pour le cancer de la thyroïde avancé (y compris l'iode radioactif pour les tumeurs avides d'iode et la chirurgie (si indiqué)) et avoir été soit des non-répondeurs (maladie évolutive) soit avoir récidivé.
- Les patients avec 3 métastases cérébrales ou moins de moins de 1 cm de diamètre et asymptomatiques sont éligibles. Les lésions qui ont été traitées par radiochirurgie stéréotaxique doivent être cliniquement stables pendant 1 mois après le traitement pour que le patient soit éligible.
- Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans.
- Disposé à signer une procuration durable
- Capable de comprendre et de signer le document de consentement éclairé
- Statut de performance clinique de l'ECOG 0 ou 1
- Espérance de vie supérieure à trois mois
- Les patients doivent être HLA-A*0201 positifs
- Les patients des deux sexes doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et jusqu'à quatre mois après le traitement.
- Sérologie :
- Séronégatif pour les anticorps anti-VIH. (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et donc être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
Séronégatif pour l'antigène de l'hépatite B et séronégatif pour l'anticorps de l'hépatite C. Si le test d'anticorps anti-hépatite C est positif, le patient doit être testé pour la présence d'antigène par RT-PCR et être négatif pour l'ARN du VHC.
o. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus.
p. Hématologie
- Nombre absolu de neutrophiles supérieur à 1000/mm3 sans le support du filgrastim
- GB inférieur ou égal à 3000/mm3
- Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm3
Hémoglobine supérieure à 8,0 g/dl
Q. Chimie:
- ALT/AST sérique inférieur ou égal à 2,5 fois la limite supérieure de la normale
- Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,6 mg/dl
Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 mg/dl, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dl.
r. Plus de quatre semaines doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur au moment où le patient reçoit le régime préparatoire, et les toxicités des patients doivent avoir récupéré à un grade 1 ou moins (à l'exception des toxicités telles que l'alopécie ou le vitiligo).
Remarque : Les patients peuvent avoir subi des interventions chirurgicales mineures au cours des 3 dernières semaines, tant que toutes les toxicités ont récupéré au grade 1 ou moins.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
- Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus ou le nourrisson.
Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que l'immunodéficience
maladie d'immunodéficience).
- Infections systémiques actives (par ex. : nécessitant un traitement anti-infectieux), troubles de la coagulation ou autres maladies médicales majeures du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire, infarctus du myocarde, arythmies cardiaques, maladie pulmonaire obstructive ou restrictive.
- Infections opportunistes concomitantes (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients qui ont une compétence immunitaire diminuée peuvent être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités).
- Corticothérapie systémique concomitante.
- Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère au cyclophosphamide ou à la fludarabine.
- Antécédents de revascularisation coronarienne ou de symptômes ischémiques
FEVG documentée inférieure ou égale à 45 %. Des tests sont nécessaires chez les patients présentant :
- Arythmies auriculaires et/ou ventriculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré
- Âge supérieur ou égal à 60 ans
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras unique
Tous les patients recevront un régime préparatoire non myéloablatif de cyclophosphamide et de fludarabine suivi d'antithyroglobuline mTCR PBL et d'aldesleukine.
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Aldeskeukin 720 000 UI/kg IV en 15 minutes environ toutes les huit heures (+/- 1 heure) en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 3 jours (maximum de 9 doses).
Jour -7 à -3 : Fludarabine 25 mg/m2/jour IVPB tous les jours pendant 30 minutes pendant 5 jours.
Jours -7 et -6 : Cyclophosphamide 60 mg/kg/jour X 2 jours IV dans 250 ml D5W en 1 heure.
Au jour 0, un à quatre jours après la dernière dose de fludarabine, les cellules seront perfusées par voie intraveineuse (IV) pendant 20 à 30 minutes.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Déterminez une dose d'administration sûre et déterminez si cette approche entraînera une régression tumorale objective.
Délai: Environ 4 ans
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Environ 4 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013 Jan;63(1):11-30. doi: 10.3322/caac.21166. Epub 2013 Jan 17.
- Castro MR, Bergert ER, Goellner JR, Hay ID, Morris JC. Immunohistochemical analysis of sodium iodide symporter expression in metastatic differentiated thyroid cancer: correlation with radioiodine uptake. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Nov;86(11):5627-32. doi: 10.1210/jcem.86.11.8048.
- Droz JP, Schlumberger M, Rougier P, Ghosn M, Gardet P, Parmentier C. Chemotherapy in metastatic nonanaplastic thyroid cancer: experience at the Institut Gustave-Roussy. Tumori. 1990 Oct 31;76(5):480-3. doi: 10.1177/030089169007600513.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Maladies du système endocrinien
- Tumeurs des glandes endocrines
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- Agents antirhumatismaux
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- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Aldesleukine
- Cyclophosphamide
- Fludarabine
Autres numéros d'identification d'étude
- 150090
- 15-C-0090
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Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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